Сколь ни тяжко, сколь ни оскорбительно было для святого чувства строгого инока знакомиться с хульными мнениями лжеучителя и читать в его песнях грубые изображения сладострастной фантазии, но прп. Ефрем не отрекся от горького труда, чтобы тем вернее поразить своего противника. «Я нашел, — говорит он в одном из своих песнопений, — книгу Вардесана и смущен был на время скорбью, потому что она осквернила мой слух и сердце зловонием своих хулений. Я слышал в стихах его хулы и в его чтениях злословия… Для рассеивания мрака заблуждений, которые раздавались у меня в ушах, я обратился к Священному Писанию». Вардесан не отвергал ни Ветхозаветных, ни Новозаветных книг Писания, поэтому прп. Ефрем находил достаточным изложить в своих песнопениях только чистое учение слова Божия о Боге и Его отношении к нам, чтобы обличить суемудрие и лжетолкования еретика. Воодушевляемый ревностью к истине, он смело предает позору и проклятию тайны мнимой мудрости Вардесана и от скопищ еретических призывает в недра Церкви — хранительницы чистого учения. «Мы не полагаем упования нашего в семи (планетах), в которые верует Вардесан, — говорит прп. Ефрем в одном из своих песнопений. — Да будет проклят, кто будет говорить, как Вардесан говорил, что от них исходят дожди и роса, снег и голод, семена и плоды земледельцам, что от них голод и изобилие, лето и зима. Да будет анафема тот, кто отверг твердое упование на Господа, усвояет всемогущество семи (планетам) и на них полагает упование. Да будет проклят читающий Писания и противоречащий им, читающий апостолов и противящийся их учению. Блаженна ты, Церковь верных, ибо Царь царей утвердил в тебе Свое жилище. Твои основания никогда не поколеблются, ибо Господь страж твой; и врата адовы не одолеют тебя, и хищные волки не смогут сокрушить или ослабить твоей крепости. О, как велик ты, дом Божий! Как ты прекрасен! Как великолепна ты, дщерь народов».
Так как лжеучение Вардесана в некоторых пунктах сходилось с еретическими мнениями Маркиона и Манеса, то часто прп. Ефрем, опровергая одного, касался также и других. Например, когда говорил против вечного существования материи, против учения о причине зла в материи, о раздроблении Божества на эоны.
Оружие, избранное прп. Ефремом для поражения гностических ересей, оказалось правильным. Народ с жадностью внимал песнопениям святого отшельника и забывал песни Вардесана. Поэтому прп. Ефрем употребил то же оружие и против новых лжеучений, распространившихся в IV столетии. Под покровительством Констанция многие престолы епископские на Востоке были заняты арианами. Лжеучители, восставшие против Божества Иисуса Христа, дошли наконец до такого безумия, что Самое Божество не считали для себя непостижимым. С гордым презрением к смиренной вере, которая не дерзает переступать за указанные человеку пределы, они утверждали, что, признавая существо Божие, а равно и образ рождения Сына от Отца неведомым, нельзя именоваться и христианами. «Вы не знаете, Кому кланяетесь», — говорили они в упрек верующим. Провозвестниками таких ложных и вредных начал были Аетий и ученик его Евномий. Сверх того, господство ариан на Востоке сопровождалось множеством разделений и распрей церковных. Все это отвлекало внимание от предметов, касающихся жизни христианской, и святое дело — благоговейное размышление о тайнах Божественных — часто обращалось в предмет праздного, а иногда и нечестивого суесловия.
С горестью сердца смотрел на такое несчастное положение дел преподобный Ефрем; с пламенной молитвой обращался он ко Господу, чтобы умиротворил Свою Церковь. А чтобы заразительная болезнь, свирепствовавшая в Сирии, не коснулась и его страны, он дал в своих песнопениях предохранительное и вместе с тем целебное против нее врачевство. Оплакивая бедственное состояние Церкви, он говорил: «Призванные в Церковь спорят и перед лицом Истины обращаются к праздным вопросам; зависть и ревность ожесточили людей; в бешенстве они поражают друг друга; но и звери хранили мир в ковчеге (Ноевом)! Под предлогом защиты истины напрягают лук, мечут стрелы; страсть к прениям и ссорам стала колчаном, всегда готовым давать стрелы сражающимся. Лукавый враг посмеялся над простотой и неопытностью; отведя людей от истинного учения, запутал их неразрешимыми вопросами; возбудил в них стремление к недоступному для них знанию, чтобы отвлечь от дозволенного занятия полезным учением. Занимаются Писанием, но не для того, чтобы, читая, преуспевать в благочестии, а для того, чтобы свободнее проповедовать свои заблуждения и быть искуснее в спорах. Неразумные люди удалились от столпов путеуказательных и, чтобы блуждать беспрепятственнее, обратились в дебри и пустыни. Но только тому дано будет узреть Царя и получить от Него воздаяние, кто верно будет идти путем царским». Неоднократно, в подтверждение своих обличений, прп. Ефрем указывал на грозные суды Божии: губительные нападения персов. «Дело ясное, сами видите, как наказывает нас Бог по-средством нечестивых, — говорит он в одном из своих песнопений. — Вместо того чтобы быть пшеницей, мы стали пылью; и вот внезапный сильный ветр от Востока развеял нас. Мы не искали убежища в едином убежище спасения; и нас не спасли самые укрепленные города. Наши пастыри из суетной славы стремились к высшим степеням; и вот они лежат поверженные на земле или отводятся в страну магов».