В 1542 году по повелению святителя Макария строится храм Святителя Николая на владычном дворе. Архиепископ Макарий очень чтил Николая Чудотворца – этого покровителя странствующих и путешествующих, ибо и самому Макарию неоднократно приходилось совершать длительные поездки как по своей епархии, так и по Русскому государству. Так, в 1539 году 25 января архиепископ Макарий приезжал в Москву; здесь он возглавлял выборы и поставление нового всероссийского митрополита, которым стал настоятель Троице-Сергиева монастыря игумен Иоасаф.
Особое внимание уделял святитель Макарий составлению житий и установлению памяти местночтимых святых. По его благословению племянник Иосифа Волоцкого инок Досифей Топорков работал над исправлением Синайского Патерика, составлял Волоколамский Патерик и Хронограф.
В 1542 году архиепископ Макарий поставляется на престол первосвятителей Московских.
Впервые в русской истории в 1547 году митрополит Макарий венчал на царство первого русского царя. Вскоре царь Иван Васильевич собрался в поход против Казани. Святителю Макарию было чудесным образом открыто о грядущей победе царя, благословляя которого, святитель предрек Ивану Грозному об успехе в брани. По возвращении из похода в Москве был построен и освящен святителем Макарием собор Покрова на Рву (собор Василия Блаженного). Он был воздвигнут как дар благодарения Богу от русского народа, одержавшего победу над нехристианским миром.
Все годы пребывания святителя Макария на митрополии ознаменованы бурной деятельностью в устроении всех сфер русской церковной и культурной жизни. Вопросы церковной практики, дисциплины, литургики, каноники, агиографии, канонизации святых, иконографии, вопросы церковного пения и многие другие митрополит всегда представлял на всеобщее соборное обсуждение.
Так, в 1547 и 1549 годах святитель Макарий созывает в Москве два Собора, на которых была проведена большая работа по канонизации русских святых. До святителя Макария почитание святых на Руси осуществлялось по благословению и властью местного архиерея. В результате было очень много местночтимых святых, память которых почиталась в одних, но не почиталась в других землях. Митрополит Макарий, созывая Соборы, положил перед собой труд канонизации угодников Божиих всей полнотой Русской Церкви. Прославление святых требовало написания им служб и житий, требовались также и литургические указания типиконного характера о порядке совершения им служб. Все это принял на себя первосвятитель Макарий ради славы Божией и святых угодников, вновь канонизированных на Руси.
Следует сказать и о взаимоотношениях великого русского подвижника XVI века преподобного Александра Свирского (память 30 августа) и святителя Макария. Преподобный Александр подвизался в пределах Новгородской епархии и знаком был святителю Макарию еще по новгородскому архипастырству. Высоко святитель Макарий чтил своего современника за его труды и подвиги, которые Сам Господь почтил явлением ему Святой Троицы.
21 июня 1547 года в Москве случился пожар страшной силы, дотоле еще небывалый; выгорела почти вся Москва и Кремль. От удушья погибло множество народа. Митрополит Макарий чудом спасся. Когда его стали спускать с кремлевской стены на канате к реке, канат оборвался, и он, 65-летний старец, сильно расшибся, едва мог прийти в себя, и был отвезен в Новоспасский монастырь. Кремлевские монастыри Чудов и Вознесенский сгорели; в Китай-городе сгорели все лавки с товарами и все дворы. За городом – большой посад по Неглинной, Рождественка до Никольского Драчевского монастыря; по Мясницкой пожар шел до церкви святого Флора, на Покровке – до церкви святого Василия, народу сгорело 1700 человек. Святителю Макарию в пожаре опалило глаза так, что правое око его перестало видеть.
После пожара началось восстановление Москвы. Строятся новые церкви. Святитель Макарий храмы освящает сам. Он рассылает грамоты с повелением строить храмы и в других городах: в Костроме, в Тихвинском монастыре, в Пскове. Заботясь о всей земле Русской, Святитель заботится и о каждом человеке, милостиво относится к отдельным, даже заблудшим чадам Церкви.
В 1551 году 23 февраля в Москве в царских палатах начал работу другой Собор, созванный Митрополитом, – знаменитый Стоглав. Собор возглавлял святитель Макарий в присутствии 8 архиереев, множества архимандритов и игуменов. Вопросы, которых касался Собор, были самые разные. Это и внешность христианина, и его поведение, и церковное благочиние и дисциплина, церковная иконопись, духовное просвещение и многое другое. Проблема просвещения была особенно важна для святителя Макария. Он повелел протопопу из храма Спаса-на-Бору написать книгу о Святой Троице, житие епископа Василия Рязанского и выверить пасхалию. По инициативе митрополита Макария составляется 10-томный «Лицевой летописный свод» (в нем до 16 тысяч миниатюр) и «Степенная книга царского родословия», составленная по повелению Макария царским духовником, протопопом Благовещенского собора Андреем (в постриге Афанасий) в 1555–1563 годах.