Легкие формы заболевания вызывают антитела к антигенам систем Lewis, Diego, Daffy и Kidd. Это объясняется их низкой концентрацией или полным отсутствием на мембране эритроцитов у плодов и новорожденных.
Особое место в ряду эритроцитарных антигенов занимают антигены системы Келл (Kell), которые встречаются у 7–9% иммунизированных женщин. Они могут вызывать тяжелое течение гемолитической болезни плода, сопровождающееся развитием у него не гемолитической, а апластической аллоиммунной анемии. Антитела ко всем антигенам эритроцитов системы Kell являются клинически значимыми и вызывают тяжелые формы гемолитической болезни плода и новорожденного ввиду своей высокой иммуногенности.
Наибольшее значение в клинической практике имеет К-антиген, поскольку антитела к этому антигену в 95–98 % принадлежат к агрессивным субклассам иммуноглобулинов. Частота заболевания, обусловленная К-антигеном системы Келл, составляет 1:10000-1:20000 родов. Попадая в кровоток плода, анти-К антитела приводят к подавлению у него эритро– и тромбопоэза.
Таким образом, аллоиммунная анемия, в том числе гемолитическая болезнь плода, может быть обусловлена несовместимостью крови матери и плода не только по одному, но и по нескольким антигенам как одной, так и нескольких систем эритроцитарных антигенов одновременно.Патогенез изоиммунизации при беременности
В патогенезе изоиммунизации можно выделить ряд последовательных стадий:
1) аллоиммунизация матери;
2) трансплацентарный перенос антител к плоду;
3) разрушение или подавление выработки клеток крови плода под действием иммунных механизмов;
4) развитие у плода клинических проявлений заболевания.
Аллоиммунизация матери
Изоиммунизация беременной может развиваться по двум причинам: ятрогенной, обусловленной переливанием в прошлом пациентке донорских эритроцитов, несовместимых по антигенам с ее собственными, или в результате плодово-материнских трансфузий.
Ятрогенная причина развития заболевания в последние годы стала встречаться все реже благодаря успехам иммуногематологии и внедрению в рутинную медицинскую практику современных диагностических методов, позволяющих осуществлять корректный подбор крови для гемотрансфузий. Поэтому можно считать, что в настоящий момент основной причиной развития гемолитической болезни плода и новорожденного являются плодово-материнские трансплацентарные трансфузии, которые наблюдаются на протяжении беременности.
Даже при физиологической беременности у 3 % женщин эритроциты плода проникают через формирующуюся плаценту уже в первом триместре беременности. Число подобных случаев увеличивается во втором триместре беременности, достигая 15 %. В третьем триместре фетальные эритроциты можно обнаружить в кровотоке матери уже у 45 % беременных. Таким образом, с увеличением срока физиологической беременности объем фетальной крови в кровотоке матери возрастает, достигая 30–40 мл в родах.
Объем плодово-материнских трансфузий может значительно увеличиваться на всех этапах беременности при наличии у беременной акушерских и экстрагенитальных заболеваний, которые сопровождаются как повышением проницаемости плаценты, так и ее отслойкой частичной или тотальной. Прежде всего, к такой патологии следует отнести угрозу прерывания беременности, особенно при наличии у беременной клинических признаков начавшегося выкидыша (кровомазания или кровотечения); чистый и сочетанный гестоз; экстрагенитальные заболевания, в генезе которых наблюдается поражение стенок сосудов (заболевания почек, гипертоническая болезнь и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет различного типа и др.). В этих случаях в кровоток беременной попадает больший объем фетальных эритроцитов, что, при их антигенной несовместимости с эритроцитами матери, может привести к раннему развитию заболевания у плода, в том числе его тяжелых форм, особенно у пациенток, уже имеющих отягощенный иммунологический анамнез.
При попадании антигена в кровоток матери развивается гуморальный иммунный ответ, зависящий от того, первично или повторно антиген попадает в организм матери.
При первичном иммунном ответе у матери образуются иммуноглобулины класса М (IgM), которые в силу своей высокой молекулярной массы не способны проникать к плоду через плацентарный барьер и вызывать аллоиммунную цитопению у плода. При первичном ответе антитела в крови матери не определяются или наблюдаются в невысоком титре.
Иммунный ответ начинается с неспецифического восприятия антигена антиген-презентирующими (антиген-представляющими) клетками, локализующимися в лимфоидных центрах организма матери, таких как селезенка и лимфатические узлы. В фаголизосомах этих клеток под влиянием протеолитических ферментов антигены подвергаются частичному распаду на пептидные фрагменты. Затем эти пептиды, связываются с молекулами II класса HLA системы и возвращаются на поверхность клетки. В результате образуются интердигитатные дендритные клетки, которые при первичном иммунном ответе являются единственными, способными эффективно презентировать антиген Т-хелперам.