После Кирилла александрийским патриархом стал Диоскор (444—451), о котором говорили, что «один фараон наследовал другому». Он председательствовал на новом Эфесском соборе, созванном в 449 г. Поводом к собору послужило следующее. Константинопольский патриарх Флавиаи созвал в 448 г. поместный собор по поводу обвинения в ереси епископом Евсе- вием архимандрита одного из монастырей близ Константинополя Евтихия. Последний, ссылаясь на Кирилла и Афанасия, утверждал, что во Христе было два естества, божеское и человеческое, «до соединения», а после соединения и воплощения «уже ие два естества, а одно», иными словами, в Иисусе Христе после соединения человеческое естество было поглощено божественным, которое имело только видимый человеческий образ. Таким образом, тело Христа ие было единосущным телу людей. Признание одного, божественного естества во Христе, — основа монофизитства, вероучения, которого до сего дня придерживается коптская церковь.
Собор обвинил Евтихия в «смешении и слиянии» и лишил его саиа. Однако египетское и вообще восточное монашество в массе своей оказалось на стороне Евтихия. По инициативе Диоскора был созван вселенский собор, в котором участвовало всего 138 человек. Хотя на соборе присутствовали представители папы Льва I, патриархи Константинополя, Антиохии и Иерусалима, сила была на стороне Диоскора. Он отверг предложения о постановке вероисповедального вопроса, и дело свелось к оправданию Евтихия и обвинению его сторонников. Папа Лев I был отлучен. Решение было принято под явным давлением Диоскора, который угрожал даже военным вмешательством. В историю православной церкви этот собор вошел как «разбойничий».
В 450 г. скончался Феодосий II, который поддерживал Диоскора, и на престол вступил Маркиан, сторонник папы Льва. В 451 г. был созван новый вселенский собор. Местом его проведения была назначена Никея, ио поскольку туда стеклось множество сторонников Диоскора, главным образом, монахов, Маркиаи велел перенести собор в Халкедон. Диоскор на собор не явился и после троекратного приглашения был низложен за неявку и за отлучение папы Льва. Главная цель — низложение Диоскора — была достигнута, а обвинить его в еретических взглядах опасались, потому что у него было много сторонников иа Востоке, особенно в Египте и среди монашества. В поддержку решений Халкедоиского собора император издал в следующем году эдикт, который под страхом изгнания, лишения сана и звания запрещал всякие публичные диспуты о вере. Против монофизитов были приняты строгие меры: им запретили собрания, организацию монастырей; они лишались права завещания и наследования; их книги сжигались, распространителям книг грозила конфискация имущества и ссылка. Преследование монофизитов вызвало на Востоке массовое недовольство. В Палестине вспыхнуло народное восстание, зачинщиком которого стал египетский монах Феодосий во главе десяти тысяч монахов. Иерусалимский епископ Ювеиал был изгнан, и Феодосий занял его место.
В Египте смещение Диоскора вызвало бурю протеста. Египтяне отказались принять присланного вместо него патриарха Протерия. Кончина Диоскора в 454 г. не изменила ситуации, волнения продолжались. Протерий был водворен военной силой, и губернатор принял для подавления мятежа жесткие меры. Но в 457 г. священник Тимофей Элур и диакон Петр Монг с восставшими ворвались в церковь, где Протерий пребывал под охраной, и убили его, а Элура избрали патриархом. По приказу императора Льва I (457—474) ои был, однако, сослан.
В 474 г. императором стал Зеион, вскоре свергнутый узурпатором Василиском, приверженцем монофизитства. Тимофей Элур вернулся из ссылки и был с триумфом встречен в Александрии. Василиск издал эдикт, в котором осуждалось постановление Халкедоиского собора, а монофизитство было объявлено государственной религией. Через два года Василиск был смещен Зеноном и сослан. В том же году скончался Тимофей Элур, и патриархом был избран его сподвижник Петр Монг, Петр III.
Своим восстановлением иа престоле Зеион был обязан православной, диофизитской партии. Но в Сирии, Палестине, Египте монофизиты были в большинстве и одерживали верх. По совету константинопольского патриарха Акакия император, желая примирить противоборствующие стороны, издал в 482 г. «Энотик», акт, в котором утверждалось истинное человечество и истинная божественность Христа, со ссылкой на решения первых трех вселенских соборов, но выражения «одно естество» и «два естества» намеренно не употреблялись. Этот акт вызвал недовольство и диофизитов, и монофизитов. В результате примирения не получилось, и к двум противоборствующим партиям добавилась третья — средняя. Папа Лев отлучил Акакия от церкви. В ответ Акакий изъял имя папы из епископских диптихов (списков поминовения) восточной церкви. В результате восточная церковь на 35 лет отделилась от западной. В Египте «Энотик» был принят, но истолкован в монофизитском смысле.