В 1521–1522 годах временно удалось уладить конфликт с Фердинандом, требовавшим финансовой и территориальной компенсации за отказ от прав на престолонаследие. По Вормсскому договору 1521 года он получил в наследственное владение пять «земель Нижней Австрии», правда, без тех областей, которые имели выход к Адриатическому морю (Гориция, Фриули, Триест). «Верхняя Австрия» — Тироль, Форарльберг и др., а также Вюртемберг, ставший в 1520 году владением Габсбургов, остались, таким образом, но-прежнему в руках Карла V. По Брюссельским договорам Карл уступил брату также и эти земли, но именно этот договор был секретным, и Фердинанд, таким образом, не мог там реально распоряжаться. Только в 1525 году Карл V снял это ограничение. С этого момента он уже не владел никакими территориями в пределах Германии. Это способствовало принятию императорским двором ряда неправильных решений, связанных прежде всего с недооценкой динамики реформации и обострением социальных конфликтов в преддверии Крестьянской войны в Германии. Такой недооценке способствовали также начальные успехи Карла в подавлении реформаторских настроений в его наследственных нидерландских владениях. В 20-е годы Карл и его двор находились в основном в Испании, и роль Фердинанда как наместника императора сводилась в основном к обязанностям исполнителя его решений. Важные вопросы имперской политики не могли, таким образом, решаться без контактов с императорским двором, что требовало продолжительных и дорогостоящих путешествий. Это приводило не только к большим задержкам в принятии решений, но и к содержательно неверным действиям, поскольку из далекой Испании события и факты представали в ином свете, нежели на месте.
Вопросы, попросту отложенные на Вормсском рейхстаге 1521 года, по-прежнему требовали решения. Это касалось не только дела Лютера, но и ряда вопросов экономической политики. Проблемы эти были упомянуты уже в избирательной капитуляции Карла V и в период 1523–1524 годов вызвали к жизни усилия субъектов империи, направленные на создание единого экономического и таможенного пространства, что предполагало установление контроля над монопольной деятельностью крупных торговых домов. Однако магнаты раннего южнонемецкого капитализма, прежде всего аугсбургские и нюрнбергские торговые компании, оказались сильнее и, обратившись напрямую к императору, находившемуся в Испании, сумели положить предел этим устремлениям. Под давлением Нюрнбергского рейхстага 1524 года Карл V 10 марта 1525 года подписал в Мадриде новый закон о торговле, который соответствовал интересам торговых компаний и поставил крест на таможенных проектах субъектов империи, а также положил конец вмешательству имперской юстиции в эти дела.
Особое внимание следует обратить на то, какие последствия отсутствие императора в 1521–1530 годах имело для развития религиозно-политической ситуации. Различные субъекты империи по-разному проводили в жизнь Вормсский эдикт, а те князья, которые либерально относились к Реформации, исполняли его весьма формально. Однако, несмотря на уже обозначившиеся религиозно-политические фронты, консенсус между субъектами империи был еще настолько прочен, что в 1524 году было решено провести вместо всеобщего собора национальный собор, причем общая формулировка содержательно была столь неоднозначна, что оставляла надежду и на дальнейшее сохранение консенсуса. Под влиянием брата и желая сохранить императорский авторитет в вопросах веры, Карл V запретил проводить это собрание. Тем самым был перекрыт обозначившийся было путь к созданию национальной церкви в пределах империи. За этим последовала региональная дифференциация различных религиозно-политических сил.
Политические события вне Германии (война в Италии между императором, папой и Францией) не позволяли Карлу даже и думать о том, чтобы решительно выступить против церковных новаций в Германии и уж тем более о созыве всеобщего собора. Кроме того, турецкая угроза вынудила Фердинанда пойти на уступки в конфессиональных вопросах в обмен на обещание помощи в войне с турками. Это позволило Шпейерскому рейхстагу 1526 года на требование императора о строгом выполнении Вормсского эдикта дать положительный ответ, но с компромиссной добавкой: насколько это будет угодно Богу и совести. Тем самым был открыт путь религиозному плюрализму, в основе которого лежало право князей выбирать себе конфессию.