После того, как в сентябре 1544 года император одержал победу над Францией и подписал мирный договор в Крепи, выяснилось, что эта победа, так же, как и предыдущая военная победа над Юлих-Клеве, должна стать не чем иным, как одной из промежуточных ступеней на пути решения религиозного вопроса в империи. Но об этом в то время знало лишь ближайшее окружение императора, а не европейская общественность. Становится понятным, почему функция поддержки императора в достижении его религиозно-политических целей (созыв собора, преодоление сопротивления протестантов созыву собора) была возложена на Францию, которой предназначалась роль сателлита без права принимать собственные принципиальные политические решения. Это было записано в одном из секретных приложений к мирному договору, заключенному в Крепи.
Французский король дал свое согласие на это лишь при условии территориального компромисса, в основе которого должно было лежать династическое решение: брак герцога Орлеанского с инфантой Марией или эрцгерцогиней Анной Австрийской с герцогством Миланским или Нидерландами в качестве приданого. Когда в следующем году герцог Орлеанский умер, Карл V отклонил предложенную Францией замену в лице Генриха (II). Опьяненный победами над Францией и уверенный в том, что сможет достичь ближайших целей своей политики и без поддержки Франциска I, Карл V упустил последний шанс долговременного примирения с Францией. Этот эпизод сильно укрепил вскоре взошедшего на французский престол Генриха II в его непримиримой враждебности к Габсбургам.
Застой во французско-габсбургских отношениях привел к тому, что резко возросло значение примирения между Карлом V и папой Павлом III в вопросах собора и церковной политики в империи. Папа, наконец, созвал собор, который должен был открыться в марте 1545 года в Триенте (Тренто). В действительности собор открылся лишь в декабре следующего года. Одновременно папа протянул императору руку помощи в войне против еретиков, пообещал предоставить в его распоряжение двенадцатитысячную армию и значительные денежные средства. Папская курия с наибольшим удовольствием начала бы эту войну немедленно.
Летом 1545 года на повестке дня Вормсского рейхстага стояли переговоры по поводу обещания «реформации христианства», данного Карлом V в 1544 году. Однако император к тому времени еще окончательно не решился на войну против еретиков, хотя уже и начал соответствующим образом укреплять свои политические и военные позиции. Но в этот момент он еще не располагал достаточными военными средствами и, кроме того, не был полностью уверен в том, что удастся успешно отразить возможное нападение Турции. Активный поиск союзников внутри империи был окончательно завершен лишь в июне 1546 года во время Регенсбургского рейхстага, который полностью прошел под знаком подготовки императора к войне. Герцоги Баварские под прикрытием видимости нейтралитета предоставили в распоряжение императора свои земли в качестве базы для развертывания наступления. В награду за это император пошел наконец на осуществление намеченного еще в 1534 году династического проекта, связанного с женитьбой герцога Альбрехта на эрцгерцогине Анне Австрийской. Помощь Баварии была тем более ценной, что южногерманские имперские города отказали императору в поддержке.
Но здесь вновь в который раз сказалось отсутствие у императора клиентелы в среде влиятельных немецких князей. Дело осложнялось тем, что Карлу V пришлось искать союзников за пределами своей конфессии. Все же ему удалось привлечь на время военных действий против Шмалькальдского союза на свою сторону нескольких молодых протестантских князей, таких, как маркграф Бранденбург-Кюстрииский, герцог Эрих Брауншвейгский и маркграф Альбрехт Алкивиад Бранденбург-Кульмбахский. Куда более важным союзником был, однако, герцог Мориц Саксонский, поскольку его земли занимали чрезвычайно выгодное положение для операций против его родственников, входивших в Шмалькальдский союз.
В конце лета 1546 года в Южной Германии началось развертывание огромной военной силы. В начальной фазе войны, получившей название Дунайской кампании, шмалькальдцы сумели быстро подвести свои войска к театру военных действий, но им не удалось воспользоваться численным перевесом, который поначалу был на их стороне. Здесь сыграл свою роль «нейтралитет» Баварии, не позволивший противникам императора переправиться через Дунай. Это дало императору время подвести войска из Италии и Нидерландов и полностью собрать воедино свою армию. Решающий перелом, однако, внес герцог Мориц, войска которого в начале ноября 1546 года вторглись в курфюршество Саксонское. Шмалькальдцам пришлось отступить в Среднюю Германию, что позволило Карлу V занять имперские города Южной Германии и разгромить герцога Ульриха Вюртембергского.