Весной 1547 года поход Карла V в курфюршество Саксонское открыл решающую фазу Шмалькальдской войны. Благодаря стратегической ошибке курфюрста Саксонского император 24 апреля шутя выиграл сражение при Мюльберге на Эльбе. Курфюрст попал в плен и в Виттенбергской капитуляции отказался от титула и владений в пользу герцога Морица, который, правда, вскоре был вынужден отказаться от части этих земель в пользу сыновей смещенного курфюрста. Поступая так, император преследовал цель ограничить территорию и влияние нового курфюрста Саксонского.
Император стоял на вершине могущества. Гордость от одержанных побед опьяняла его. Это проявилось в том, как он поступил с ландграфом Гессенским, который пытался просить у императора милости к своему саксонскому тестю и был заточен Карлом V в тюрьму. Герцога Ульриха Вюртембергского он заставил пасть перед собой на колени. Однако не только Германии, всей Европе суждено было ощутить на себе последствия победы императора при Мюльберге.
Но именно в этот момент наметились непреодолимые трудности в решении вопроса, имевшего ключевое значение для империи и Своего христианского мира. Различие подходов к деятельности собора привело к нарастанию напряжения между Карлом V и папой Павлом III. Император, для которого большое значение имели немецкие протестанты, настаивал на первоочередном обсуждении вопросов реформы церкви и принятии соответствующих решений, папа же требовал быстрого догматического решения, которое могло бы оправдать преследование лютеранского богословия. В январе 1546 года собор и папа Павел III приняли два решения, которые перечеркивали всю политику императора. Собор большинством голосов одобрил направленное против Лютера Тридентское оправдание, а также принял решение о переносе заседаний собора в Болонью, не уведомив об этом императора.
Этот перенос явился для Карла, пожалуй, более тяжелым ударом но его имперской и церковной политике, нежели отвод вспомогательных панских войск во время его саксонской кампании. Император и его окружение восприняли эти меры как злонамеренные акции, направленные против них, и гнев императора обрушился на панского нунция. Перспективы достижения конфессионального единства империи были в этот момент мрачны как никогда. Даже военный триумф императора не мог скрыть тяжести положения. Аугсбургский рейхстаг должен был показать, о чем еще можно было договориться с субъектами империи.
Осенью и зимой 1546–1547 годов, то есть еще во время Шмалькальдской войны, Карл V начал реформу политического устройства империи. При этом он намеревался при максимально возможном сохранении существующего порядка изменить отношения между верховным главой империи и его субъектами путем создания «имперского союза», куда входили бы немецкие земли, а кроме того, итальянские области (Милан, Савойя и, по возможности, Неаполь), а также Нидерланды. С этим связывалось закрепление бесспорной гегемонии династии Габсбургов в империи и в Европе. Наиболее влиятельные субъекты империи отнеслись к проекту такой «федерации» с большим недоверием, поскольку он идеально подходил для реализации идеи Monarchia universalis прежде всего в пределах империи. В то же время группа мелких субъектов империи отнеслась к проекту достаточно положительно.
Так политика императора потерпела первое поражение. Оказалось, что старая конфессиональная поляризация, возникшая между императором и субъектами империи, выплеснулась за пределы конфессиональных фронтов. Субъекты империи перешли в оппозицию габсбургской идее Моnаrсhia universalis, сплотившись на основе «принципа немецкого единства», в основе которого лежала традиционная политическая структура империи.
Для того, чтобы хотя бы частично достичь своих первоначальных целей, Карлу V пришлось вести длительные и трудные сепаратные переговоры. Так, урегулировать правовые отношения между Нидерландами и империей удалось в Бургундском договоре от 26 июня 1548 года. Согласно этому договору, «нижние наследственные земли» Карла V и далее могли рассчитывать на защиту со стороны империи от внешней (французской) угрозы. Особое положение Нидерландов состояло в том, что на них не распространялась юрисдикция имперской судебной палаты. Решение Карла V обеспечить этим областям особое положение в империи оказало решающее влияние на их историю и последующий выход из состава империи.