Болезни почек или печени часто повышают чувствительность к лекарственным препаратам. Так, большое внимание уделялось зависимости дозировки дигоксина и аминогликозидов от состояния функции почек. Однако при значительной почечной дисфункции требуется коррекция дозы и многих других лекарственных средств. В случае нарушения функции печени опасно назначать препараты, метаболизм и выведение которых происходит с ее непосредственным участием. Способность печени к метаболизму лекарственных веществ может существенно меняться день ото дня, особенно у миллионов американцев, потребляющих большие количества алкоголя. Когда эти люди трезвы, метаболический потенциал их печени высок, когда много выпивают, — ее метаболическая активность резко падает и организм становится чувствительным к токсичным воздействиям. Если врач не распознает высокую вероятность побочных эффектов заранее, он может опоздать со своевременным их выявлением, коррекцией дозы и полной отменой препарата.
Одновременное назначение нескольких лекарственных средств может повлечь за собой их взаимодействие. Один препарат может изменять метаболизм другого, затруднять его всасывание, препятствовать проявлению побочных эффектов и т. д. Потенциал взаимодействия лекарственных средств почти неисчерпаем. Способность отдельных препаратов вступать во взаимодействие с другими часто очень высока. Препараты, влияющие на печеночный кровоток (например циметидин) или меняющие метаболическую активность печени (барбитураты), способны изменить эффект других препаратов, вступая с ними в сложное взаимодействие. Такие средства, как антациды и холестирамин, затрудняют всасывание других препаратов в желудочно-кишечном тракте. Если указанные средства включены в схему лечения, их прием нужно как можно дальше отодвинуть по времени от приема других препаратов, чтобы минимизировать возможное влияние на всасывание последних.
Очень опасны ситуации, когда один из препаратов блокирует проявление побочных эффектов другого. Бета-адреноблокаторы, особенно пропранолол, способны подавлять голод, нервозность и другие симпато-адреналовые проявления гипогликемии, единственным ранним клиническим признаком которой остается потливость.
При добавлении к назначениям новых препаратов возможности их взаимодействия растут в геометрической прогрессии, причем направление этого взаимодействия становится трудно предсказуемым. Поэтому очень важно свести количество назначенных препаратов к минимуму при этом нужно оценивать не только вероятность побочных эффектов, но также их выраженность.
ВЫРАЖЕННОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВВыраженность побочных эффектов описывают несколькими параметрами, а именно:
— вероятностью ухудшения состояния и смерти больного;
— трудностью выявления и устранения;
— временем возникновения.
Понятие выраженности побочных эффектов тесно связано с типом возможных нарушений. Например, тромбоэмболия легочной артерии как следствие приема противозачаточных таблеток хотя и возникает крайне редко, но заслуживает большого внимания, поскольку может привести к гибели молодой женщины. Недоучет таких серьезных, хотя и маловероятных, побочных эффектов, как апластическая анемия при применении хлорамфеникола[31] и бутазолидина[32] или анафилаксия в результате внутривенного введения рентгеноконтрастного вещества, становится грубой врачебной ошибкой.
В определенной мере выраженность побочных эффектов зависит от того, насколько трудно их обнаружить и устранить. Лекарственные средства, способные вызывать депрессию (например метилдофа[33], пропранолол, резерпин), особенно опасны тем, что депрессия на начальных стадиях может остаться нераспознанной. Чтобы избежать отрицательных последствий, врачу следует предупреждать больного о возможных симптомах и самому проявлять настороженность в этом отношении.
Обратимость побочных эффектов определяется возможностью ослабить их выраженность путем своевременной коррекции назначений. В ходе лечения могут возникнуть необратимые осложнения. Так, необратимыми последствиями чревато смещение тромба в результате инвазивных манипуляций; все же быстрое выявление многих осложнений (например перфорации кишечника, аритмий или кровотечения) позволяет в большинстве случаев ослабить их тяжесть.
Выраженность побочных эффектов — понятие относительное, поскольку определяется условиями, в которых эти побочные эффекты проявляются. У пожилых людей, например, отдаленный риск ракового заболевания не так важен, как вероятность быстрого прогрессирования застойной сердечной недостаточности. Непосредственный риск аритмии у больного, сердечная деятельность которого подвергается мониторингу, менее серьезен, чем значительно меньший риск аритмии через неделю после выписки из больницы.
Знание того, когда может проявиться побочный эффект, позволяет врачам принять меры по ослаблению его выраженности и смягчению последствий. Так, внутримышечное введение пенициллина сопряжено с опасностью анафилаксии, но тот факт, что она развивается в пределах одного часа после инъекции, удается использовать для своевременного принятия мер. Иногда нужно подробно проинструктировать самого больного. Многие лекарственные средства обладают так называемым эффектом первой дозы, например, празозин часто вызывает артериальную гипотонию, особенно выраженную при первом приеме. Чтобы избежать серьезных последствий, нужно порекомендовать больному лечь и оставаться в постели в течение нескольких часов после приема первой дозы празозина.
Учет временного фактора важен для ослабления выраженности еще одной разновидности побочных эффектов так называемого эффекта отмены. Прекращение употребления таких вызывающих зависимость средств, как наркотики, барбитоураты или алкоголь, часто дает о себе знать только во время госпитализации. Эффект отмены может вызывать так называемый синдром рикошета. В случае клонидина[34], например, может развиться тяжелая, с трудом поддающаяся коррекции артериальная гипертония. Резкое прекращение приема фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных препаратов чревато развитием эпилептического статуса. Отмена бета-адреноблокаторов может вызвать нестабильную стенокардию или даже инфаркт миокарда.
Невнимательное отношение к выраженности потенциальных побочных эффектов может стать источником многих врачебных ошибок. Здравая оценка вероятности и выраженности возможных побочных эффектов позволяет намного сократить связанный с ними предсказуемый риск.
НЕПРЕДСКАЗУЕМЫЙ РИСКНекоторые опасности, сопряженные с определенными методами лечения, медицине неизвестны, поэтому предвидеть их почти невозможно. Неизвестные побочные эффекты — это те, которые не наблюдались или не распознавались ранее. Врач должен быть особенно бдителен в их отношении, когда имеет дело с недавно внедренными в практику (а потому недостаточно изученными) лечебными методами.
После трагедии, связанной с талидомидом[35], большинство американских врачей поверило в то, что утверждение препарата FDA подразумевает если не его безвредность, то по крайней мере четко определенные и хорошо понятные побочные эффекты. К сожалению, даже тщательно спланированные клинические испытания, вполне надежные для проверки действенности лечебного метода, часто не годятся для оценки его безопасности. Выявление редкого, хотя и серьезного, побочного эффекта требует привлечения к испытаниям колоссального количества больных. Представим себе, что мы хотим выявить анафилактическую реакцию на внутримышечное введение пенициллина, которая встречается в среднем в одном из 10 000 случаев. Чтобы с вероятностью 95 % получить хотя бы один случай анафилаксии, потребуется ввести пенициллин 30 000 больным. Чтобы с той же вероятностью обнаружить хотя бы один случай вызванной хлорамфениколом необратимой апластической анемии (встречается примерно в одном случае из 50 000), потребуется введение этого препарата уже 150 000 больным. Описанный принцип, называемый законам умножения на три, напоминает нам о невозможности гарантировать полную безопасность лечения, даже если его отрицательных последствий никогда не наблюдалось. В этой связи неудивительно, что антибиотик хлорамфеникол широко и без особой нужды применялся в США более десяти лет, пока в список его редких, но очень тяжелых побочных эффектов не попала апластическая анемия. Использование хлорамфеникола в случаях обычных бактериальных и даже вирусных инфекций послужило причиной большого числа смертей из-за апластической анемии, хотя это осложнение встречается лишь у одного больного из многих тысяч. Для того, чтобы подобный тип непереносимости препаратов мог быть относительно быстро выявлен и учтен, каждый врач должен систематически наблюдать за действием новых препаратов и критически подходить к их использованию.