При полете экипаж состоял из 2-8 астронавтов (обычно в большинстве полетов было от 5 до 7 астронавтов) и размещался на верхней и средней палубах кабины орбитальной ступени. В кабине корабля располагались органы управления полетом, рабочие и спальные места астронавтов, кухня, кладовая, санитарный отсек, шлюзовая камера, посты управления операциями и полезной нагрузкой, другое оборудование. Общий герметизированный объем кабины – 75
кубических метров. Расчетные давление и температура на борту корабля соответственно 760 мм рт. ст. и 18,3 -26,6º С.
Полезный груз, выводимый орбитальной ступенью в космос, располагался в ее грузовом отсеке. Грузовой отсек имел размеры 18,3 х 4,6 метра и объем 339,8 кубических метра. После выведения на околоземную орбиту створки грузового отсека раскрывались. Вместе с ними поворачивались в рабочее положение радиаторы системы охлаждения на внутренней поверхности створок. Груз выводился в космос либо с помощью орбитальных буксиров, либо с помощью специальной трехзвеньевой «руки-манипулятора» длиной 15,3 метра, размещенной в самом грузовом отсеке.
При возникновении аварийной ситуации на участке выведения на орбиту «Спейс шаттла» рассматривалось несколько вариантов действия:
1) при первых четырех полетах «Спейс шаттла» предусматривалось катапультирование двух астронавтов в случае аварийной ситуации без спасения орбитальной ступени и полезной нагрузки. Однако катапультные кресла могли работать только на скоростях до 3 Мах и на высотах до 30 километров, а эти пределы покрывали лишь незначительный участок полета шаттла;
2) продолжение полета шаттла, отделение твердотопливных ускорителей и внешнего топливного бака и возвращение орбитальной ступени на посадочную полосу, расположенную недалеко от места запуска. После отделения твердотопливных ускорителей шаттл совершал поворот вокруг поперечной оси. При этом его основные двигатели продолжали работать и работали до момента полного гашения взлетной скорости. Отделив топливный бак, корабль возвращался назад на космодром и производил нормальную планирующую посадку на посадочную полосу Космического Центра Кеннеди или космодрома Ванденберг (в зависимости от того, откуда он стартовал).Этот режим полета с возвращением к месту старта являлся одним из самых трудных и для экипажа, и для орбитальной ступени;
3) продолжение полета шаттла при аварии с его выходом на посадочную траекторию после отделения твердотопливных ускорителей и внешнего топливного бака, посадка корабля на запасные полосы. Этот режим полета при аварийной ситуации мог быть выбран через приблизительно 2 минуты и 30 секунд после отрыва от стартового стола и до момента планового отключения основных двигателей (около 8 с половиной минут после запуска). При этом шаттл мог теоретически совершить посадку на любую подходящую посадочную полосу длиной не менее 3000 метров, то есть практически в большинстве крупных гражданских аэропортов. В разное время для таких посадок шаттлов рассматривались посадочные полосы базы ВВС в Истре (Франция), базы ВВС в Сарагосе и Мороне (Испания), базы ВВС Бен Герир в Марокко, базы Королевских ВВС Фэйрфорд (Великобритания), Международного аэропорта Гандер, Ньюфаундленд (Канада), Международного аэропорта Банджул в Гамбии, Международного аэропорта Малам Амину Кано в Нигерии, Международного аэропорта Шаннон (Ирландия), Ист-Айленда (при запусках с космодрома на базе Ванденберг), полосы Рота (Испания), Касабланки (Марокко), Дакара (Сенегал), Лажес, Бежа, (Португалия), Кеблавик (Исландия), а также аэропорты Кельн-Бонн (Германия), Манчинг около Мюнхена (Германия), Анкары (Турция), Эр-Рияда (Саудовская Аравия), Диего-Гарсии (Британская территория в Индийском океане), Мирабл (Канада). До запуска «Спейс шаттла» из этого списка выбирались две полосы в зависимости от программы предстоящего полета. Среднее время полета от старта с площадки Космического Центра Кеннеди на мысе Канаверал до посадки на одном из аэродромов в Европе по расчетам составляло около 20 минут;
4) продолжение полета шаттла при аварии на участке выведения с его выходом на одновитковую траекторию для последующей посадки на полосу вблизи стартового комплекса после выполнения входа в атмосферу и маневров (в том числе и боковых) перед посадкой. Этот режим полета выбирался в том случае, когда шаттл не мог достичь заданной орбиты, но набрал такую скорость, чтобы совершить хотя бы один оборот вокруг Земли и затем приземлиться на посадочной полосе около стартового комплекса. Вероятность осуществления такого режима полета была крайне мала, поскольку временное «окно» для его реализации составляло всего лишь несколько секунд между временем режимов с посадкой на запасном космодроме (см. 3) ) и выходом на околоземную орбиту, на которой шаттл мог совершить несколько витков перед посадкой на Землю (см. 5) );