Чуждая Японии религия начала борьбу с противостоящими ей религиозными системами, которыми в данном случае были синтоизм и буддизм. Началась борьба церквей, в ходе которой христиане начали уничтожать на юге Японии монастыри и храмы противоположных им религий, разрушать национальные религиозные символы и институты. В то же время число католических церквей росло прямо на глазах. Создавалась довольно мощная база противостояния существующим порядкам и традициям, а также угроза независимости страны вследствие возможной европейской колонизации.
Тоётоми Хидэёси, так же как и Ода Нобунага, поначалу поддерживал христианство, но вскоре понял, насколько пагубно оно может повлиять на верховную власть страны и ее население. Поэтому именно он первым начал гонения на христиан на Кюсю. В июле 1587 года Хидэёси обнародовал свой первый антихристианский декрет (кинкёрэй), предписывающий иезуитским миссиям в течение 20 дней покинуть пределы Японии. Однако христианские священники проигнорировали указ диктатора. Несмотря на то, что было разрушено несколько церквей, никто из европейских священнослужителей по истечении указанного срока из Японии не уехал, и мер физического воздействия к ним применено не было. Зато новая кампания Хидэёси принесла христианам первые жертвы. Началом ее послужил инцидент с испанским галеоном «Сан Фелипе» («Сан Фэрипэ го дзикэн») в 1596 году. Корабль испанцев, направлявшийся из Манилы в Акапулько, сел на мель 7 декабря после тайфуна на побережье Сикоку, около Урадо, в провинции Тоса (современная префектура Коти). Хидэёси приказал конфисковать груз богатого судна и повторил требование о выезде иноземных миссионеров из страны. Конфискация груза вызвала споры, недовольство и протесты иезуитов. Хидэёси подкрепил свой приказ действиями: 5 февраля 1597 года 26 католиков — 6 испанских францисканцев (монахов нищенствующего католического ордена, проповедующего в народе идеи бедности, аскетизма и любви к ближнему), 3 иезуита и 17 японских мирян, включая трех малолетних мальчиков, были распяты в Нагасаки по приказу Тоётоми Хидэёси. У католиков и японских христиан эти 26 человек стали считаться святыми мучениками — Нидзюроку сэйдзин. Какими мотивами руководствовался Хидэёси, уничтожая христиан, точно не известно. Скорее всего, это было следствием невыполнения его приказа 1587 года.
Ликвидация христиан в Нагасаки совпала со временем наивысшего подъема пришлой религии в Японии. Преемник Хидэёси Токугава Иэясу поначалу готов был терпеть в стране присутствие католиков ради выгоды международной торговли. Но непрекращающийся поток новых миссий, включая протестантов из Шотландии и Англии, заставил его и руководство страны действовать. Токугава Иэясу, узнав о том, что творят с помощью религиозного воздействия на население других стран европейские колонизаторы, принял решение продолжить практику искоренения на островах новой, прогрессирующей религии.
Первые антихристианские директивы Иэясу подготовил в 1612 году после происшествия с португальским судном «Мадре де Деус». В Японии этот инцидент получил название Мадорэ дэ Дэусу го дзикэн. В 1608 году в Юго-восточной Азии из-за торгового соперничества между матросами двух японских судов христианского даймё Арима Харунобу (Дом Протасио) и португальцами в Макао произошла ссора. Волнение было подавлено по приказу губернатора Макао Андре Пессоа, который жестоко расправился с одним из японских зачинщиков беспорядка. Когда годом позже Пессоа прибыл в Нагасаки, Арима пожаловался на него Иэясу, который приказал взять португальца живым или мертвым. Пессоа решил взорвать корабль, но не сдаваться, что он и сделал ночью 6 января 1610 года.
В 1614 году по повелению Иэясу дзэнский монах Контиин Судэн подготовил для правительства обоснование о запрещении христианства в Японии. Согласно указу от 1 февраля 1614 года на христианство в стране налагался запрет, а все католические и прочие проповедники высылались из нее. Большинство зарубежных священников были депортированы из Японии, но около 40 человек, включая ряд японских служителей христианской церкви, не прекратили своей деятельности на островах.