Таким образом, обе монархии разделяла не только конкуренция, кому быть «царём царей», но и непримиримая религиозная рознь.
Исмаил Сефеви решил подчинить себе весь Кавказ. В 1507 г. он оккупировал Армению, в 1510 г. захватил Ширван и Дербент, а в 1519 г. подчинил себе Грузию. В Дербент Исмаил переселил 500 персидских семей и назначил правителем своего ставленника Мансур-бека. Кроме того, Исмаил I захватил Курдистан и Багдад.
В 1512 г. в Константинополе взошёл на трон султан Селим I Явуз (Грозный). Он ненавидел шиизм и Измаила. Прежде чем начать против персов священную войну, Селим устроил резню своих подданных шиитов. Только в Анатолии в 1513 г. было вырезано 40 тысяч человек. За это султан потребовал называть себя Справедливым.
В 1514 г. 200‐тысячная армия Селима I вторглась в персидские пределы. 23 августа 1514 г. турки разгромили войско шаха в Чалдыранской битве, а затем и в битве у Кохчисара в 1515 г. и, отказавшись от заключения мира, предложенного Исмаилом, заняли столицу Сефевидов Тебриз и присоединили к своим владениям Западную Армению, Курдистан и северную часть Ирака.
В качестве экономического оружия против Персии Селим запретил торговлю шёлком, главным экспортным товаром на Запад, на который приходилась большая часть выручки серебром и золотом, и выслал на Балканы персидских торговцев шёлком в Брусе. В аналогичном духе экономической войны он позже попытался приостановить торговлю мамелюков рабами — черкесами с Кавказа.
Воспользовавшись походом султана на мамелюков в Египет, Сефевиды освободили свою территорию, захваченную турками, снова подчинили себе Ширван и вторглись в Грузию, разоряя всё на своем пути. Был взят и Дербент, правителем которого объявили зятя иранского шаха Музафар-султана.
В 1533 г. турецкий султан Сулейман Кануни (1522–1560), заключив мир с Австрией, вновь начал военные действия на востоке. В 1533–1535 гг. турецкие войска под фактическим командованием великого визиря Ибрагима-паши Паргалы трижды вторгаются в Южный Азербайджан и занимают Тебриз, в 1534 г. захватывают Багдад. Затем ими оккупируется весь Ирак, за исключением Басры (которая занимается турками в 1546 г.). Таким образом, османы получают контроль над торговыми путями, соединяющими Средиземноморский регион с Персидским заливом.
В результате похода в Закавказье в 1536 г. турецкие войска присоединили часть Юго-Западной Грузии (Олти, Артвин и др.), в 1538 г. взяли город Ван в Южной Армении.
В свою очередь, армия шаха Тахмаспа I (1524–1576) в 1538 г. завоёвывает Ширван.
В 1548 г. турецкий султан принял Элькаса Мирзу — брата шаха Ирана. Одновременно османы, совершив дальний рейд в Иран, вновь заняли Азербайджан, взяли Тебриз, углубились в Иран до Кашана и Кума и захватили Исфахан. В том же году они вторглись в Восточную Армению, в 1549 г. — в Южную Грузию.
К 1552 г. персы взяли Эрзурум и даже угрожали Сирии.
Султан Сулейман II, закончив бои в Европе, перезимовал в Алеппо, а весной 1554 г. двинулся на персов. Турки легко вернули себе Эрзерум, заняли Нахичевань, затем переправились у Карса через Верхний Евфрат и начали опустошать территорию персов. Тахмас избегал решительных сражений, ограничиваясь мелкими нападениями на турецкие войска.
Турецкий историк Ибрагим Печеви, участвовавший во многих военных действиях, с гордостью описал варварства османов в Закавказье. Так, рассказывая о том, что в 1553 г. турецкие войска вошли в Шорагял (Ширак), Печеви отмечал, что «турецкая армия разрушила и опустошила селения, уничтожила и сровняла с землёй строения. В Ереване сады и виноградники были преданы огню, сровнялись с землёй… На 27‐й день войска достигли Нахичеванской равнины. В страхе перед победоносной армией города и сёла, дома и населённые места настолько обезлюдели, разрушились и превратились в обиталище сов и ворон, что очевидца охватывал ужас… Все сёла и посёлки, находящиеся на расстоянии 4–5‐дневного пути, поля и строения были настолько разрушены, что не осталось и следов жизни».
Сулейман Великолепный в конце концов понял, что удержать завоеванные земли ему будет не под силу. В результате осенью 1554 г. было заключено перемирие, а 29 мая 1555 г. турки и персы в городе Амасия заключили мир, по которому Ирак отходил к Турции. Согласно ему, Западное Закавказье отошло к Турции, а Восточное — к Персии. Граница проходила примерно в 100 км от Тбилиси и в 150–180 км западнее Тебриза и на юге заканчивалась восточнее Басры на берегу Персидского залива.
Крепость Карс должна была быть срыта, а её окрестности опустошены. Область вокруг Карса объявлена нейтральной.