Весной 1576 года в Ломбардии вспыхнула самая опустошительная за всю историю эпидемия чумы, занесённая из Венеции, где население сократилось почти на треть. В тот злополучный год не стало великого старца Тициана. Чтобы остановить начавшуюся в Милане панику, испанцы перекрыли все выезды из города, и жители оказались зажатыми как в капкане без подвоза провианта и источников свежей воды. Из-за жары пересохли все городские колодцы. Начался поголовный мор, и город казался вымершим. Боясь заразиться, люди не покидали жилища, страдая от голода и жажды. На улицах уже некому было убирать разлагающиеся трупы. Видя своё бессилие перед нависшей смертельной опасностью, Милан вскоре покинула большая часть гарнизона во главе с наместником.
В те трагические дни, когда испанцы трусливо ретировались, оставив умирающий город без провизии и воды на произвол судьбы, за дело решительно взялся архиепископ Карло Борромео, который не раз выступал с церковных амвонов против беззакония испанских властей, за что снискал уважение миланцев, хотя и у него нашлись противники, считавшие, что именно он своим фанатизмом и частыми угрозами страшной кары за грехи накликал беду на город. На него даже было совершено покушение, но стрелявший из аркебузы промахнулся, был схвачен и прощён архиепископом. За попустительство бесчинствам, которые безнаказанно творили в Милане испанцы, Карло Борромео отлучил от церкви наместника Антонио де Гусмана. Официальному Риму пришлось принимать срочные меры, чтобы охладить пыл не в меру ретивого пастыря, чьи действия могли бы испортить отношения с испанским королём Филиппом II, отличавшимся крайней жестокостью в отношении всех, кто осмеливался выступать супротив его воли.
Воинственному и деятельному архиепископу, пекущемуся о пастве, удалось организовать санитарную службу, установить карантинные посты для выявления и изоляции очагов эпидемии и наладить подвоз воды и продовольствия. Сам он с небольшой свитой вооружённых соратников босой и с распятием в руках ежедневно обходил чумной город, посещая в госпиталях и на дому больных и умирающих, поддерживая в людях веру в спасение и оказывая им посильную помощь. В 1610 году за свои благие деяния Карло Борромео был канонизирован, когда уже не было в живых Филиппа II, злейшего его врага, и миланцы до сих пор сохраняют об архиепископе добрую память.
Чума, свирепствовавшая полгода, скосила архитектора Фермо Меризи, его старшего брата Пьеро и их отца, присяжного поверенного Бернардино. Никто из них не успел составить завещание, что стало причиной судебной тяжбы для молодой вдовы Лючии Аратори, оставшейся с четырьмя детьми на руках. Вскоре в расцвете лет скоропостижно скончался маркиз Франческо Сфорца, оставив сиротами шестерых детей. По поводу его смерти ходили разные слухи, подкреплённые тем, что тело маркиза не было показано и отпевали усопшего в закрытом гробу. Его прямая наследница, повзрослевшая Костанца Колонна, держалась во время похорон стойко, не пролив ни единой слезинки. Энергия неожиданно пробудилась в ней после обретения свободы от тяготивших её супружеских уз. Выданная замуж чуть ли не ребёнком, она после первой брачной ночи возненавидела мужа, испытывая к нему чувство гадливой брезгливости, а на его амурные похождения смотрела сквозь пальцы. Её беспокоило только одно — как бы порочная извращённость отца не передалась подрастающим сыновьям. Отныне овдовевшая маркиза могла действовать по собственному разумению. Она самостоятельно и с пользой дела стала распоряжаться семейным наследием, которое не успел прокутить вконец её ветреный супруг, и вскоре сумела не только выправить положение, но и приумножить состояние семьи. На первых порах серьёзную поддержку ей оказали отец Маркантонио Колонна и старшие братья Асканио и Марцио, которые в отличие от отца-адмирала пошли по церковной стезе.