К моменту своего избрания на папский престол кардинал Перетти был уже стар и хвор. Даже на конклав, собравшийся в Сикстинской капелле, он явился, с трудом передвигаясь на костылях. При виде такой немощи синклит престарелых кардиналов пошёл на временный компромисс и 24 апреля 1585 года избрал еле державшегося на ногах прелата на высший пост в католической иерархии. Согласно сохранившейся легенде, едва узнав о своём высоком избрании, вновь испечённый папа, принявший имя Сикста V, будучи введённым в так называемую Camera delle lacrime, то есть Комнату слёз, где по давно заведённому распорядку происходит обряд облачения в папские одеяния всех избранных понтификов, вместо того чтобы прослезиться от умиления, как это происходило со всеми счастливцами, он на радостях с силой подбросил костыли вверх, сбив лепнину на потолке, и воскликнул: «Свершилось предсказание гадалки — я избран!»
Сикст V вошёл в историю как самый энергичный правитель эпохи Контрреформации. Первым делом он объявил беспощадную войну бандитизму и сократил до 14 лет возраст лиц, приговариваемых к смертной казни. После принятия жёстких мер по борьбе с преступностью в листке объявлений «Аввизи» появилось сообщение, что на мосту перед замком Сант-Анджело выставлено гораздо больше отрубленных голов, нежели на рынке сваленных в кучу для продажи дынь. Папа властно правил железной рукой, проводя бескомпромиссную политику борьбы с ересью, инакомыслием и бандитизмом. Считается, что, принимая решительные меры, он руководствовался главным образом мыслями и советами Макиавелли, чья запрещённая цензурой книга «Государь» всегда лежала на его столе в рабочем кабинете.
В целях оздоровления нравов им были запрещены дуэли и ношение оружия гражданскими лицами, наложен запрет на азартные игры в общественных местах и высланы за городскую черту бродяги, нищие и цыгане. Особые меры предосторожности были приняты при проведении ежегодного карнавала, когда горожане забывают на время о своих житейских нуждах и, потеряв голову, предаются безудержному веселью, принимающему порой самые уродливые непотребные формы. Но после принятия жёстких мер и ограничений карнавал оказался на удивление невыразительным и скучным. Да и не до зрелищ и веселья было людям, когда от голода сводило животы. Но римляне не были бы римлянами, если бы впали в уныние. Верные своей натуре, они ехидно подтрунивали над горе-организаторами карнавала и распевали на нехитрый мотив stornelli, то есть частушки:
Но главные усилия папы были направлены на благоустройство города, в чём он во многом преуспел с помощью своего любимого архитектора Доменико Фонтана, которому полностью доверял. Видя, что жизнь стала постепенно налаживаться и входить в нормальное русло, многие отчаянные головы, раскаявшись и покончив со своим преступным прошлым, пополнили армию строительных рабочих, спрос на которых резко возрос, и город превратился в огромную строительную площадку. Чуть ли не ежедневно папа Сикст лично объезжал со своим архитектором стройки и зорко следил за ходом работ. Он любил повторять, что Рим нуждается не только в божественном покровительстве и в военной силе, но и в немалой степени в красоте своих церквей, дворцов и площадей с фонтанами. Как никому другому из предшественников, папе Сиксту удалось за время своего пятилетнего правления осуществить поистине грандиозные градостроительные проекты, изменившие облик Вечного города и значительно улучшившие условия проживания в нём, что тут же сказалось на возросшем числе жителей. Рим стал самым густонаселённым городом Европы. В те годы его центр представлял собой беспорядочно запутанный лабиринт немощёных кривых улочек, ширина которых порой не превышала двух-трёх локтей (48 или 72 сантиметра). Они были завалены горами мусора, из-под которого нередко проглядывали фрагмент какого-то античного сооружения либо обломок мраморного изваяния. При Сиксте начались масштабные работы по перепланировке центра, расчистке его от завалов мусора, расширению, выпрямлению и мощению улиц, разбивке новых парков и площадей, на которых разом забили тридцать пять больших фонтанов, журчащие струи которых до сих пор дарят прохладу и радость римлянам и тысячам туристов.