Весной 1182 года по Р.Х. Пафлагонские войска начинают движение к столице. По пути мятежники увеличивают свои силы за счёт жителей провинций, считавших Андроника освободителем от засилья «латинян». Посланный на подавление мятежа константинопольский сановник Андроник Ангел перешёл на сторону восставших. В марте войска Андроника подходят к столице. В самом городе его люди распространяют слухи о том, что якобы Мария Антиохийская со своим любовником достигла соглашения с «латинянами» и в обмен на их помощь готова отдать им столицу.
В ответ варяжская гвардия схватила протосеваста Алексея и выдала его Андронику, который приказал ослепить соперника. Одновременно с этим в Константинополе началось избиение «латинян». Из шестидесяти тысяч итальянских купцов, священников и членов их семей лишь немногим удалось добраться до кораблей.
Вступив в Константинополь, Андроник присягнул на верность малолетнему императору. Став регентом, он поселился во Влахернском дворце. Император с матерью переехали в Манганский дворец, расположенный в пригороде столицы Филопатионе. Вслед за этим Андроник развязал репрессии против родовой знати, жертвами которых стали Мария Антиохийская, Мария Порфирородная, Рене Монферратский.
Вдову Мануила I заточили в монастырь, где держали впроголодь, а несколько дней спустя, когда регент добился от императора смертного приговора, задушили в присутствии слуги Андроника — этериарха[c] Константина Трипсиха.
В сентябре 1183 года по Р.Х. Андроник короновался как соправитель Алексея II Комнина. Месяц спустя молодого императора привели во дворец и, пока Андроник занимался государственными делами, умертвили в соседней комнате. Алексея II задушили тетивой от лука Константин Трипсих и Феодор Дадибрин. Сторонники Андроника, принимая решение об убийстве Алексея, лицемерно вспоминали стих Гомера: «Нехорошо многовластье, единый да будет властитель».
Убив Алексея, Андроник женился на его одиннадцатилетней вдове — французской принцессе Анне. В начале правления Андроник принялся ревностно искоренять злоупотребления чиновников и знати, ограничил расходы двора, провел ряд насущных реформ, покровительствовал учёным, поэтам и юристам. Недовольство знати вылилось в вооружённое сопротивление.
Зимой 1184 года по Р.Х. восстали Филадельфия, Никея, Лопадий. Во главе восставших встали Андроник Лопарда, Ангелы и другие. Андроник лично возглавил поход против мятежных городов и начал неслыханный террор против знати, в котором пострадал и бывший подручный Андроника — этериарх Константин Трипсих, подвергшийся ослеплению. Вскоре репрессии распространились и на простой люд. В империи расплодились доносчики и граждане не могли быть спокойны нигде: ни дома, ни на улице. Ненависть граждан по отношению к императору возрастала и оттого, что он не стеснялся затаскивать к себе на ложе любую понравившуюся ему женщину.
Народ прозывал венценосного сластолюбца Приапом. Тирания, установленная Андроником отвратила от него последних приверженцев, а скорому падению способствовала внешняя агрессия.
Осенью 1185 года по Р.Х. Норманны, под начальством графа Танкреда, племянника короля Сицилии Вильгельма II, захватив Фессалоники, устроили в городе резню, перебили множество Греков и осквернили православные святыни. Андроник же, не почувствовав перемены мнения, в момент подготовки войска к войне, покинул столицу, отправившись развлекаться.
12 сентября 1185 года по Р.Х. в Константинополе произошёл стихийный переворот, в результате которого власть захватил Исаак Ангел. Вернувшийся Андроник во главе варяжской гвардии прорвался во дворец, но восставший народ перебил немногочисленную дружину императора. Андронику пришлось бежать из города, переодевшись русским купцом.
Сев на корабль вместе с наложницей-флейтисткой Агнессой, смещённый император отплыл в Малую Азию. Поднявшаяся буря задержала беглецов и посланной в погоню эскадре удалось их захватить. Победители выкололи Комнину глаза, отрубили кисти рук, после чего бросили в темницу, лишив пищи и воды. Затем он был посажен голым на облезлого верблюда и под крики и улюлюканье толпы доставлен на ипподром, где его подвесили за ноги к перекладине и принялись нещадно избивать.