Надеясь повторить «подвиги» Агафокла, Рим решил развязать войну в Африке. По словам По-либия (I, 29—36), на правивших в 256 году консулов Л. Манлия Вулсона и М. Атилия Регула было возложено командование армией численностью в 40 тысяч человек. Погрузившись на 330 кораблей возле мыса Экном, на востоке от Агригента, войска вышли в море, но путь им преградил карфагенский флот, который римляне разбили. Эта победа открыла им дорогу к Африке. Продвигаясь по следам Агафокла, римские консулы решили не высаживаться в Карфагене и избрали Аспис (на латыни Клупеа, которая впоследствии станет Келибией) для того, чтобы развернуть здесь операционную базу в Африке. Но поскольку население города, расположенного на мысе Бон, отказалось их принять, город был взят приступом. Опустошая эту территорию, консулы захватили большое количество военных трофеев, которые Л. Манлий вызвался сопровождать в Рим, оставив Регула в Африке. И тогда карфагеняне обязали двух генералов организовать их защиту, но им так и не удалось помешать Риму грабить их территорию. Римляне, как и их сиракузский предшественник, засели в Тунисе в ожидании предложения о мире со стороны карфагенян. А в самом Карфагене было принято решение послать в Грецию вербовщиков, которым удалось привести несколько тысяч наемников, а также одного весьма сведущего в военных делах спартанского «кондотьера» Ксантиппу. Он сразу же приступил к обучению войск и в результате собрал армию из 12 тысяч пехотинцев, 4 тысяч всадников и 100 слонов, которая двинулась навстречу захватчику и нанесла сокрушительное поражение римским войскам. И только одному корпусу, насчитывающему около 2 тысяч человек, удалось укрыться в Асписе. Консул и 500 его солдат были взяты в плен. Карфаген щедро вознаградил Ксантиппу, который поспешил вернуться домой. Однако в некоторых враждебных по отношению к Карфагену источниках сообщается, что пунийцы, после того как заплатили спартанцу, пытались якобы его убить, чтобы помешать ему бахвалиться тем, что он спас их город. Что касается Регула, то в нашем главном источнике — литературном наследии Полибия — о нем больше не говорится ни слова после его пленения. Вполне возможно, как полагает С. Лансель, что он закончил свои дни в карфагенских застенках (где с ним плохо обращались и подвергали пыткам). В других источниках сообщается, что в 251—250 годах Карфаген послал в Рим делегацию в целях проведения переговоров об обмене пленными и заключения мирного договора, куда входил и упомянутый консул. Регул, который дал обещание вернуться в Карфаген в случае провала переговоров, начал подстрекать своих сограждан к продолжению войны. Верный своему слову, он тем не менее вернулся в Карфаген, где умер в страшных мучениях. Диодор Сицилийский (XXIV, 12) говорит, что жена Регула и его сыновья вымещали на двух находившихся под их охраной пленниках всю свою ненависть за гибель мужа и отца и что только благодаря вмешательству трибунов одному из них удалось спасти жизнь.
На Сицилии римлянам удалось захватить и закрепиться в Палермо в 254 году, несмотря на контратаки карфагенян. Рим медленно, но верно устанавливал свое господство на Сицилии. И только Лилибей и Дрепана (Трапани) продолжали оказывать сопротивление. Многочисленная римская армия осадила Карфаген. Но ловкость и хитрость Гимилькона, командующего местным гарнизоном, не давали римлянам возможности взять город. Разуверившись в том, что они смогут его захватить, римляне организовали длительную блокаду. То же самое произошло и с Дрепаной, оказавшей в 249 году сопротивление войскам под командованием Клавдия Пульхера. Удерживая эти два плацдарма, небольшая армия под руководством Гамилькара Барки, молодого командующего, незадолго до этого присланного на Сицилию, заняла плато Эрике и неотступно преследовала римскую армию.
Весной 241 года в открытом море возле Эгадских островов произошла решающая битва. Рим выслал многочисленную флотилию, чтобы еще сильнее сжать кольцо блокады вокруг двух пунических городов. Карфаген, со своей стороны, также снарядил мощную флотилию, доверив командование ею некоему Ганнону. В заботах о поисках пропитания для осажденных и управляемая не имеющими опыта в морских сражениях моряками, флотилия вскоре была разбита, а сам Ганнон заплатил смертью на кресте за свое поражение. Не имея возможности на месте пополнить свои войска свежими силами и испытывая затруднения с продовольствием, Карфаген вынужден был отступить и окончательно сдал Сицилию. Обязанность проведения переговоров с консулом Лутацием Катулом была возложена на Гамилькара Барку. Путем уплаты скромного выкупа он добился для своих солдат, а также для воинов, оборонявших Лилибей, разрешения уйти свободными людьми с почестями и при оружии. Карфаген должен был уплатить Риму возмещение за нанесенный ущерб в результате военных действий в размере 2200 талантов серебром (около 57 тонн) с рассрочкой на десять лет и отказаться от всех своих претензий на Сицилию и Эоловы острова (Полибий, I, 63). Как отметил С. Лансель, Карфаген, проиграв Первую Пуническую войну, потерял гораздо больше, чем один из забытых богом уголков Сицилии: это была первая брешь в поясе, защищавшем пунический город. После Сицилии наступила очередь Сардинии, а через несколько лет и Мальты (218 год).