В 50-е гг. XVII в. Мурильо разрабатывает привлекавшую его гамму серебристых и золотистых тонов, стремится передать пронизанную светом воздушную дымку.
В 1656 г. за большую картину «Видение св. Антония Падуанского», написанную для алтаря севильского собора, он получил звание первого живописца Севильи. Все восхищались тем, как виртуозно написан поток света, к которому протягивает руки монах Антоний Падуанский, встречая спускающегося с неба младенца Христа. Современники превозносили Мурильо: его называли «севильским Апеллесом», сравнивая со знаменитым живописцем древней Греции, ставили выше Тициана.
На рубеже 50-60-х гг. написано «Благовещение» (Ленинград, Эрмитаж). В этой картине тоньше, чем в «Мальчике с собакой», разработана проблема света и цвета. Ангел, только что прилетевший к Марии с вестью о том, что она станет матерью Христа, преклонил перед нею колени. С ним в скромную комнату как бы вошло небо в виде легкого облака, скрыв очертания стен, окутав дымкой колонну. Четко видны только столик с книгой, букет лилий в стеклянной вазе и плиты пола. Плечи Марии и светлое покрывало на голове сливаются с облаком. Очень тонко продуман колорит картины. Основным цветовым пятном является шарф ангела, карминно-красный, с нежными переливами оттенков, развевающийся на фоне дымчато-серых облаков. Он сочетается с фиолетово-серой одеждой, с золотисто-желтой корзинкой и нежно-голубой подушкой в ней. Повторение этой картины находится в музее Прадо, но там она обрезана с боковых сторон, поэтому часть ступни ангела слева и часть вазы с цветами справа отсутствуют, что очень искажает композицию.
Мурильо неоднократно обращался к образу мадонны как истинный севильянец и воспевал красоту женщин родного города. Андалузцы называли свою землю «краем Марии Пречистой». Мадонна была покровительницей Севильи, городов и сел Андалузии. Народ чтил ее как заступницу перед карающим богом, слагал о ней песни, легенды и сказки. В народной поэзии мадонна всегда красавица с большими глазами и белыми ручками. Ею любуются не только люди, но и деревья, и ручьи, и солнце, и море. В произведениях
Мурильо Мария всегда большеглазая, нежная, грациозная и стройная женщина. Мадонны Сурбарана более строги, они только матери, их глаза всегда опущены и смотрят на дитя. Знаменитые мадонны Мурильо: «Мадонна с четками» (Мадрид, Прадо), «Мадонна с младенцем» (Флоренция, Уффици), «Мадонна с младенцем», называемая обычно «Мадонна с салфеткой» (Севилья, Музей изящных искусств), «Мадонна с младенцем», известная под названием «Цыганская мадонна» (Рим, галерея Корсини) - все смотрят на зрителя. Этими очаровательными женщинами можно было любоваться, а не только молиться им. Образ мадонны встречается у Мурильо в различных сюжетах: «Благовещение», «Поклонение пастухов», «Бегство в Египет», «Отдых на пути в Египет», «Святое семейство», «Взятие мадонны на небо», «Непорочное зачатие» и во многих других.
Отличительной чертой большинства композиций Мурильо, написанных по заказам церквей, является сочетание спокойной торжественности религиозной картины с жанровыми мотивами, вносящими в нее теплоту и задушевность обыденной человеческой жизни. Такова картина «Отдых на пути в Египет»: безмятежен сон ребенка, заботлив жест материнской руки с раскрытой ладонью, оберегающей младенца, спокойно ее нежное лицо, надежна сень дерева, под которым она отдыхает. Неподалеку стоит Иосиф, придерживая мула. Любопытные ангелочки, боясь подойти ближе, чтобы не разбудить дитя, стоят обнявшись поодаль. В картине все гармонично: соотношение фигур с пейзажем, мягкая текучесть плавных линий, теплые тона красного платья мадонны в сочетании с коричневатой одеждой Иосифа, темными деревьями, розовым тельцем младенца и серебристой дымкой далеких отлогих холмов. Мастерское исполнение скромных вещей (тщательно увязанных узлов, брошенной на них соломенной шляпы Иосифа, бутыли, вставленной для сохранности в пустую тыкву) показывает, что Мурильо, подобно его соотечественникам - реалистам первой половины «золотого века», - был искусным художником натюрморта.
Никто из испанских мастеров не обращался так часто к апокрифическим сюжетам, как Мурильо. Апокрифы - это легенды, не допущенные церковью в тексты четырех канонических евангелий: сказания о финиковой пальме, выросшей по просьбе мадонны во время пути в Египет, и нападении на святое семейство разбойников, дракона, льва, леопарда, волков; об играх маленького Христа с братьями (сыновьями Иосифа); о воспитании мальчика Христа Иосифом, о детстве Марии и другие.