Когда согласившийся было платить дань русскому царю астраханский хан Ямгурчей, соблазнившись посулами турецкого султана и крымского и ногайского ханов, бросил послов Ивана Грозного в темницу, царь решил покарать правителя Астрахани. Отборное войско под командованием воевод князя Пронского-Шемякина и Вишнякова подступило к Астрахани, которая, покинутая ханом Ямгурчеем, была взята без боя 2 июля 1554 года.
Дервиш-хан, предшественник Ямгурчея на астраханском троне, наследовал ему. Но и этот новый монарх не показал себя верным русскому царю. Его интриги, переговоры с противниками Ивана Грозного побудили того отправить на Астрахань новое войско, уже под командованием воеводы Черемисинова. Дервиш-хан попытался сопротивляться, но был разбит и бежал. Астрахань, окончательно завоеванная и усмиренная, присягнула царю Ивану Грозному. Эта область быстро разбогатела за счет притока многочисленных купцов. Кроме того, после завоевания Россией Астраханского ханства правители соседних народов перешли под ее покровительство.
В 1555 году сибирский князь Едигер отправил в Москву посольство с целью принести Ивану Грозному поздравления с его завоеваниями и с предложением перейти в подчинение царю. Тот принял и поздравления, и предложение. К сибирскому князю был послан один из его воевод, чтобы принять присягу на верность и собрать дань.
Могущество России прирастало на востоке новыми союзами. В 1569 году был заключен союз между царем Иваном Грозным и персидским шахом Тахмаспом против Турции. В том же году ханы Шемахи, Бухары, Самарканда и Хивы подписали с Россией торговые договоры, а хан Кучум, завоевавший Сибирь, признал над собой сюзеренитет царя.
Хотя хан Кучум и покорился Ивану Грозному, дань он платил плохо. Тогда царь вспомнил о русских поселенцах, обосновавшихся между Двиной и Камой, в первую очередь о двух из них, Якове и Григории Строгановых, потомках татарского князя, золотоордынского мурзы, получившего после крещения имя Спиридон. Он вызвал их в Москву и даровал на вечные времена не населенные тогда земли между Пермией (Пермской областью) и рекой Сильвой, а также берега Чусовой, повелев при этом «ставить там крепости и воинских людей держать».
В 1570 году братья Строгановы поставили в устье Чусовой городок Канков. В 1571 году основали крепость Кергедан. К 1577 году на берегах Сильвы, Чусовой и Камы уже поднялись многочисленные укрепленные поселения. За это время они навербовали войска, принимая в них различных авантюристов и просто бродяг. В 1572 году с помощью этих войск они сумели подавить бунт черемисов, остяков и башкир. Но сибирский хан Кучум, возмущенный ростом могущества Строгановых, решил от них избавиться. Женив своего сына Али на дочери ногайского хана, он подготовился к тому, чтобы освободиться от царской опеки.
В июле 1573 года его племянник Маметкул с войском выступил по его приказу разведать состояние крепостей, построенных братьями Строгановыми. Он захватил полон, но только в остяцких деревнях, и, хотя и сумел взять в плен царского посла, не посмел приблизиться к русским крепостям из страха перед их пушками. Разумеется, после этого набега Яков и Григорий Строгановы обратились с жалобой к Ивану Грозному, который письменно разрешил им воевать с восточными татарами и освободить Югорию, данницу России, порабощенную ханом Кучумом.
Братья не исполнили царскую волю. Они умерли, оставив состояние младшему брату, Семену, и своим сыновьям, Максиму Яковлевичу и Никите Григорьевичу. Семен, Максим и Никита продолжили дело Якова и Григория. Они призвали волжских казаков под предводительством атамана Ермака Тимофеевича, Ивана Кольцо (приговоренного царем к смерти), Якова Михайлова, Никиты Пана и Матвея Мещеряка. 6 апреля 1579 года был подписан договор между Строгановыми и пятью этими казацкими предводителями, оставшимися не у дел после роспуска волжского казачества в 1577 году.
С этого момента Ермак Тимофеевич стал комендантом строгановских крепостей и принял командование над гарнизонами в 540 донских казаков и 300 добровольцами, экипированными Строгановыми. Начинается борьба. Самую крупную свою победу Ермак одержал 22 июля 1581 года, уничтожив войско мурзы Бегули (700 вогулов и остяков), напавших на одно из поселений Строгановых. Успех окрылил последних, которые сформировали небольшой экспедиционный корпус из татар, литовцев и немцев, всего 840 человек, под началом Ермака.
Сделав Ивана Кольцо своим первым помощником, атаман 1 сентября 1581 года выступил в поход на Урал. Тем временем татарский князь Пелыма появился на берегах Камы, уничтожил несколько деревень и крепостей, истребляя всех тех, кого не угнал в полон, и намеревался продолжать свой набег, но известие о выступлении Ермака заставило его вернуться в Сибирь.