Он там и оставался, когда Друз II умер в 23 году. Восемью годами позже стало известно, что его отравила жена Ливилла (сестра Клавдия) по наущению префекта преторианской гвардии Сеяна, который был ее любовником. Сеян, пользовавшийся полнейшим доверием Тиберия, обладал значительной властью, благодаря которой фактически являлся вторым человеком в государстве. Но он был простым всадником и не имел никаких шансов наследовать своему другу. Единственным способом удержаться после смерти последнего было, во-первых, устранить будущее «регентство» Друза II, с которым, кстати, он был в плохих отношениях, а во-вторых, способствовать воцарению одного из близнецов. Так, он сговорился с Ливиллой, которая знала, что муж не поддержит ее интриги в пользу их детей. Друз II и в самом деле всегда испытывал искреннюю дружбу к Германику и ни разу не проявил ни малейшего неудовольствия при мысли о том, чтобы уступить власть ему или его детям.
Со смерти Друза II и до 30 года усилилось соперничество между Агриппиной и ее старшими сыновьями, с одной стороны, и потомством Друза II, связанным с Сеяном, — с другой. Префект ловко интриговал против сыновей Германика, чтобы отстранить их от престолонаследия. Надо сказать, что поведение их матери Агриппины облегчало ему задачу. Эта женщина безупречных нравов, но неуступчивого характера ненавидела Тиберия, которого считала (или притворялась, что считает) виновным в смерти ее мужа. На самом деле она из-за гордыни не могла смириться с тем, что Германик, пусть и ненадолго, уступил власть Тиберию, которого она теперь подозревала в желании устранить ее сыновей. Не будем пересказывать здесь всех этих интриг, но Сеян так ловко подливал масла в огонь, что добился окончательного разрыва между императором и Агриппиной, а главное — между императором и старшими сыновьями Германика — Друзом III и Нероном, которые, со своей стороны, завидовали друг другу до ненависти. Только Калигула — самый юный, но и наименее податливый — еще ускользал от тлетворного влияния зловещего префекта. Всё это плохо кончилось. В 29 году обоих мальчиков и их мать судили. Агриппина и Нерон умрут в изгнании при неясных обстоятельствах в 33 году, а Друз III погибнет от голода в тюрьме на Палатинском холме (он пытался выжить, поедая набивку своего тюфяка).
В этой смертельной борьбе Клавдий никак не смог заступиться за своих племянников. Наоборот, два происшествия подтверждают, что он, хотя и без большой охоты, сыграл на руку Сеяну. В 20 году Друза, сына Клавдия от Плавтии Ургуланиллы, сосватали дочери префекта, еще не достигшей брачного возраста. Одержимый желанием породниться с императорской семьей, Сеян добился согласия Тиберия на этот союз, который усиливал партию Клавдиев, «серым кардиналом» которой он являлся. Этот мастерский ход Сеяна свела на нет обыкновенная груша: вскоре после помолвки сын Клавдия умер по нелепой случайности, подавившись этим фруктом, кусочки которого для забавы подбрасывал вверх и ловил ртом. Ничуть не обескураженный, префект ухватился за развод Клавдия, чтобы снова привлечь его в свой лагерь. Причины развода, произошедшего около 24 года, остаются неясными. По словам Светония, Ургуланилла была развратницей. Она спала со многими, в том числе с вольноотпущенником своего мужа, неким Ботером, который мог быть настоящим отцом маленькой Клавдии. Во всяком случае, Клавдий был настолько не уверен в своем отцовстве, что не признал этого ребенка. Кроме того, и это гораздо серьезнее, Ургуланиллу подозревали в убийстве. Очевидно, что развод в большей степени был связан не с распутством, а с этим убийством, о котором Светоний, к сожалению, не распространяется. Возможно, Ургуланиллу сочли сообщницей ее брата Плавтия Сильвана, который выбросил свою супругу в окно (об этом убийстве рассказывает Тацит). Как бы то ни было, Клавдий в скором времени женился на Элии Петине, семья которой состояла в родстве с семьей Сеяна. Этот союз, конечно же, не мог быть заключен без согласия императора, который таким образом упрочил позиции своего префекта.