Персистентный и интегративный цикл флавивирусов.
Как висцеральная, так и невральная фазы острого КЭ с лихорадочными, менингеальными и очаговыми симптомами, и хронический КЭ патогенетически связаны с репликативным, персистентным и, вероятно, еще интегративным механизмами процессов внутриклеточного воспроизводства вируса или сохранения генома ВКЭ в клетках инфицированного макроорганизма. Если в результате активной репликативной инфекции наблюдается интенсивное накопление вируса в тканевых клетках и крови, то в процессе персистентной инфекции зрелый, инфекционный вирус в клетках и крови не накапливается, а постепенно на очень низком уровне выделяется из организма в течение продолжительного периода времени. В процессе репликативной инфекции ВКЭ, наряду с инфекционными вирусными частицами из инфицированной клетки, выходят неполноценные интерферирующие вирусные частицы и неполные вирионы, не содержащие нуклеоида, в виде полых цилиндрических частиц вирусной природы, по–видимому, формирующиеся за счет избытка экспрессии белков нуклео– и суперкапсидной оболочки вируса. С другой стороны, допускается, что в инфицированной клетке параллельно с репликативной могут протекать процессы персистентной вирусной инфекции. И если при остром КЭ процессы репликативной и персистентной инфекции часто могут быть совмещены, то прогредиентная и, в особенности, хроническая инфекция, по–видимому, поддерживаются преимущественно за счет процессов вирусной персистенции.
Механизм персистентной вирусной инфекции, в отличие от репликативной, не имеет цитопатического действия, при этом со временем устанавливается режим длительной сохранности вирусного генома в инфицированной клетке. Длительное персистентное сосуществование вируса и клетки возможно только при устранении элиминирующего вирус из организма действия клеточногуморальной системы иммунитета. Установлено, что широкое распределение персистирующего ВКЭ в организме возможно в том случае, если вирус сохраняется в тех же тканях, где был локализован в ранние сроки инфекции и продолжает персистировать в длительно и коротко живущих клетках, преодолевая действие элиминирующих иммунных механизмов. Устойчивое персистирование инфекции также возможно, если вирус повторно распространяется в иммунном организме. В то же время, персистенция ВКЭ приводит к изменению ряда его характеристик: снижению авидности, повышению способности сенсибилизировать Т–лимфоциты, более выраженной зависимости репродукции от интерферона. Для поддержания персистентной инфекции ключевыми представляются два момента: сохранение вируса в клетках и особый способ распространения в иммунном организме. В местах локализации in situ персистирующий ВКЭ более чем в 90% случаев формирует абортивный или латентный тип инфекции без экспрессии антигенов, патогенных и цитодеструктивных свойств. В инфицированных клетках сохраняется вирусная генетическая информация при нарушенном процессе сборки вирионов и репродукции инфекционного потомства. В персистентной инфекции иммунные механизмы, по–видимому, становятся факторами, регулирующими экспрессию вирусного генома.
Можно предполагать, что латентно протекающему в течение многих лет хроническому КЭ может соответствовать механизм инфекции с интеграцией вирусного и клеточного геномов. Латентная инфекция – бессимптомная персистенция вируса, при которой не происходит вирусологически доказуемой репродукции возбудителя.
Обратная трансформация персистирующей и (или) латентной интегративной инфекции в репликативную ВКЭ–инфекцию с вирусемией и возобновлением клинической манифестации, обострением болезни может быть вызвана воздействием как внешних, так и внутренних факторов активации инфекционного процесса. Внешними активаторами инфекции КЭ, как показано в эксперименте, являются некоторые иммунодепрессанты и антибиотики.
Механизмы формирования персистентной, латентной ВКЭ–инфекции до конца не изучены.
Размножение вируса в организме и особенности развития инфекции.
При исследовании вирусемии ВКЭ в периферической крови человека установлено, что из всего контингента укушенных клещом здоровых и больных КЭ вирус изолируется преимущественно из лейкоцитов крови здоровых лиц. Из общего числа изолятов ВКЭ 84% штаммов были выделены из крови здоровых людей, укушенных клещами. Антигены ВКЭ определяются иммуноферментным методом значительно чаще в образцах крови от жителей, укушенных клещом, но оставшихся здоровыми, чем в крови от укушенных клещом больных. Таким образом, после укуса клещом инаппарантная и стертые лихорадочные формы КЭ распространены намного шире, чем случаи клинически выраженного проявления инфекции в лихорадочной, менингеальной и очаговой формах. На это указали в своих работах М.П. Исаева с соавт., представившие более полное описание гетерогенности природного вирусного пула и показавшие, что только небольшая его часть способна вызывать острый КЭ с выраженной клинической манифестацией.