НПВП вызывают повреждение слизистой в несколько раз:
1. во время всасывания (через рот или per rectum);
2. вследствие системного воздействия после всасывания;
3. после экскреции печенью при попадании НПВП с желчью в кишечник;
4. при повторном попадании в желудок вследствие дуоденогастрального рефлюкса;
5. при повторном попадании в кишечник в процессе энтерогепатической циркуляции.
Известно, что Hp является возбудителем хронического антрального гастрита. Непосредственно сам HP не вызывает язвенную болезнь. Роль Hp в развитии ЯБ подтверждается тем, что успешная эрадикация этих микроорганизмов обусловливает резкое снижение частоты рецидивов (не более 5 %), тогда как при отсутствии успешной эрадикации рецидивы ЯБ в течение года возникают в 50–80 % случаев. Эта бактерия выявляется при ЯБ с локализацией язвы в антропилородуоденальной зоне почти в 100 % случаев и в 70 % случаев — при язве тела желудка. С другой стороны, язва развивается только у 15–20 % носителей Hp, что свидетельствует об участии и других факторов.
Редкие этиологические факторы ЯБ:
1. Химикаты.
2. Гастринома, синдром Золлингер-Эллисона.
3. Мастоцитоз.
4. Гиперпаратиреоз.
5. Некоторые инфекции (вирус простого герпеса тип I).
Патогенез
ЯБ сложен и неоднороден. Не касаясь предложенных в разное время теорий патогенеза ЯБ, необходимо остановиться на наиболее известной и признаваемой в настоящее время теории, согласно которой развитие ЯБ обусловлено нарушением равновесия между факторами «агрессии» и факторами «защиты» слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Эта теория нашла свое отражение в знаменитых «весах H. Shay» (1961 г.), где на одной чаше весов находятся "агрессивные" факторы, способствующие язвообразованию, а на другой — «защитные» факторы, препятствующие этому процессу. За прошедшие годы конкретные механизмы «агрессии» и «защиты», претерпели существенные изменения, но сама концепция осталась неизмененной.
К факторам «агрессии» в настоящее время относят:
1. Высокий уровень соляной кислоты и пепсина, что может быть связано с увеличением массы обкладочных клеток желудочных желез, избыточной их стимуляцией блуждающими нервами и гастрином. Нормальная слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки устойчива к воздействию агрессивных факторов желудочного и дуоденального содержимого в нормальных (обычных) концентрациях.
2. Желудочно-дуоденальную дискинезию. При задержке содержимого в желудке вследствие пилороспазма создаются условия для образования гастральных язв. При интенсивном поступлении кислого содержимого в 12-перстную кишку («кислотный» удар) образуются язвы 12-перстной кишки. Возможен рефлюкс дуоденального содержимого в желудок за счет антиперистальтики дуоденум и «зияния» привратника с нарушением барьерной функции желудка, что способствует образованию медиогастральных язв.
3. В качестве факторов «агрессии» обсуждается также роль активации процессов свободнорадикального окисления липидов (ПОЛ).
На другой чаше «весов» помечены факторы «защиты».
1. Слизистые оболочки образуют 2 «линии защиты».
• Первой из них является слизисто-бикарбонатный барьер, который состоит из видимой (нерастворимой) слизи, имеющий гельную структуру и состоящей из белково-углеводных комплексов. Под слоем слизи располагается слой бикарбонатов, образуя единый барьер. В просвете 12-перстной кишки кислое содержимое желудка ощелачивается также бикарбонатами сока поджелудочной железы.
• Вторую «линию защиты» составляет однослойный поверхностный эпителий.
2. Важнейшим фактором «защиты» следует считать должный кровоток. При ЯБ в сосудах наблюдаются интраваскулярные, васкулярные, периваскулярные изменения, которые сочетаются с нарушением свертывающей и противосвертывающей системы крови.
3. В обеспечении процессов обновления слизистого бикарбонатного барьера крови и регенерации принимают участие и простагландины.
4. Иммунная защита. У больных ЯБ отмечены разнообразные отклонения в уровне Т- и В-лимфоцитов (уменьшаются Т-лимфоциты и увеличиваются В-лимфоциты).
5. Равновесие между факторами агрессии и защиты поддерживается нейроэндокринной регуляцией. В нейроэндокринную систему, регулирующую деятельность органов пищеварения, включают парасимпатическое звено вегетативной нервной системы:
• симпатоадреналовая система;
• система гипоталамус — гипофиз — периферические эндокринные железы.
• Гастроинтестинальные гормоны.
Таким образом, нарушение равновесия в пользу преобладания факторов «агрессии» ведет к образованию язвы. При этом в генезе дуоденальных язв и язв пилорического отдела желудка имеет большее значение усиление агрессивных факторов, а в генезе медиогастральных язв — ослабление факторов защиты.
В последние годы выяснена роль инфекции Hp в патогенезе ЯБ. Hp может усиливать факторы агрессии и ослабевать факторы защиты слизистой.
Прежде всего, Hp приводит к существенному уменьшению факторов защиты. Попадая в организм, Hp расселяется преимущественно в антральном отделе желудка, что приводит к развитию активного хронического воспаления (нейтрофильная инфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки), а также мононуклеарной инфильтрации. При адгезии Hp к эпителиальным клеткам, последние отвечают продукцией целого ряда цитокинов, в первую очередь ИЛ-8. В очаг воспаления мигрируют лейкоциты и макрофаги, секретирующие ФНО-a и y-интерферон, что привлекает очередные клетки, участвующие в воспалении. Метаболиты активных форм кислорода, вырабатываемого нейтрофилами, также повреждают слизистую оболочку. Заселение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка возможно после формирования в ней очагов желудочной метаплазии в ответ на кислотную агрессию.
Hp тесно связан с факторами агрессии при ЯБ. К настоящему времени изучены многочисленные факторы вирулентности Hp. Основные среди них — жгутики, продукция ряда энзимов (уреазы, супероксиддисмутазы) и молекул клеточной адгезии. Кроме этих факторов, свойственных всем штаммам Hp, ряд факторов вирулентности продуцируется лишь некоторыми из них. К ним относятся, в частности, вакуолизирующий цитотоксин VacA и цитотоксина-ссоциированный антиген CagA. Пациенты, инфицированные цитотоксичными штаммами и/или имеющие анти-CagA сывороточные антитела, более подвержены риску развития активного хронического гастрита с последующей атрофией, изъязвлениями и малигнизацией. В тоже время, штаммы Hp, продуцирующие VacA-цитотоксин, выделяются чаще у пациентов с язвенной болезнью, чем у больных хроническим гастритом. Следовательно, цитотоксические штаммы Hp более ульцерогенны, чем нецитотоксические. Предполагают, что Hp непосредственно, а также опосредованно через цитокины воспалительного инфильтрата приводят к дисгармонии взаимоотношений G-клеток (продуцирующих гастрин) и D-клеток (продуцирующих соматостатин и играющих роль в функционировании париетальных клеток). Гипергастринемия сопровождается увеличением числа париетальных клеток и повышением продукции соляной кислоты. Одновременно развивается своеобразное нарушение моторики желудка, при котором происходит ранний сброс кислого желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку, что приводит к «закислению» содержимого луковицы двенадцатиперстной кишки.
Таким образом, Hp являются главной причиной, поддерживающей обострение в гастродуоденальной области. Однако, благодаря особенностям строения и функционирования слизистой оболочки желудка часть людей генетически невосприимчивы к Hp. У этой категории людей Hp, попадая в организм, не способны к адгезии (прилипанию) на эпителий и поэтому не повреждают его.