Патогенез связан с развитием внутрипеченочного холестаза вследствие нарушения обмена холестерина и желчных кислот, нарушения образования в печеночной клетке мицелл и затруднения оттока желчи по внутридольковым желчным канальцам. Зуд возникает за счет эндогенных пептидов.
Уменьшается текучесть мембран и активность К-Na АТФазы под действием этинилэстрадиола. Это предотвращается под действием S-аденозилметионина-допатора метильной группы, влияющего на текучесть мембран.
Циклоспорин А ингибирует АТФ-зависимый транспортный белок для желчных кислот канальцевой мембраны, желчи, зависимый от желчных кислот.
Характерно наличие желчного пигмента в гепатоцитах и звездчатых клетках ретукулоэндотелиоцитах (большое количество его в центре долек).
«Перистая» дистрофия гепатоцитов обусловлена накоплением желчных кислот; пенистые клетки, окруженные скоплением мононуклеарных клеток. В процессе болезни пигмент накапливается и во внутридольковых желчных канальцах, развивается катаральный и обтурирующий холангит. При присоединении белковой дистрофии и некробиоза гепатоцитов, воспалительной реакции гепатоз превращается в гепатит.
Проявляется синдромом внутрипеченочного холестаза. Желтуха, кожный зуд, обесцвечивание кала, темный цвет мочи, нередко имеет место лихорадка. Печень обычно увеличена, уплотнена, гладкий край, безболезненна.
Заболевание может быть острым или иметь затяжное хроническое течение. Хронический холестатический гепатоз сравнительно быстро трансформируется в гепатит вследствие возникающей реакции ретикулогистиоцитарной стромы печени и вторичного холангита. У беременных проходит сразу после родов. Описана форма доброкачественного внутрипеченочного холестаза – Саммерскиллом – 1959 г.
Лабораторные исследования выявляют гипербилиру-бинемию, повышенную активность щелочной фосфатазы, в-липопротеидов, гиперхолестеринемию в сыворотке крови, нередко – увеличение СОЭ. Кал в большей или меньшей степени обесцвечен за счет уменьшенного содержания в нем стеркобилина.
Диагностическое значение имеют данные пункционной биопсии: при холестатическом гепатозе желчный пигмент накапливается в гепатоцитах, ретикулоэндотелиоцитах и во внутридольковых желчных канальцах. Определяются дистрофические изменения гепатоцитов (преимущественно белковая дистрофия), в запущенных случаях – явления холангита.
Дифференциальный диагноз проводится между различными по этиологии гепатозами и заболеваниями, сопровождающимися увеличением печени и симптомом холестаза.
Лечение такое же, как при хроническом жировом гепатозе. Дополнительно нередко назначают кортикостероидные гормоны, S-аденозилметионин. Зуд уменьшается при лечении налоксоном и антагонистом 5-НТЗ-серотониновых рецепторов (ондансетроном).
Необходимо стремиться к прекращению действия этиологического фактора. Категорически запрещают прием алкогольных напитков. Назначают диету с повышенным содержанием полноценных белков животного происхождения.
Профилактика хронических гепатозов состоит в устранении причин, вызывающих эти заболевания (борьба с алкоголизмом, тщательный врачебный контроль за применением больными и действием различных лекарственных препаратов, обладающих побочным гепатотропным эффектом), обеспечение сбалансированного рационального питания, своевременное лечение заболеваний пищеварительной системы, выявление и лечение заболеваний, которые могут осложниться жировым гепатозом (сахарный диабет, тиреотоксикоз). Больные хроническим гепатозом должны находиться на диспансерном наблюдении с периодическими (1–2 раза в год и более) курсами лечения и профилактики обострения.
Пигментные гепатозы
Пигментные гепатозы – это поражения печени дистрофического характера, развивающиеся на почве генетически обусловленных энзимопатий, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся желтухой.
В МКБ-10 относятся в Класс IY, раздел «Болезни эндокринной системы и нарушения обмена веществ»:
Е 80.4 – Болезнь Жильбера;
Е 80.5 – Синдром Криглера-Найяра;
Е 80.6 – Синдром Дубинина-Джонсона; Синдром Ротора.
1. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина.
• Болезнь Жильбера и примыкающий к ней синдром Калька (постгепатитный вариант).
• Синдром Криглера-Найяра, I и II тип.
• Синдром Люси-Дрискола.
2. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного и конъюгированного билирубина.
• Синдром Дубинина-Джонсона.
• Синдром Ротора.
Нарушение обмена желчных пигментов могут быть вызваны различными причинами.
1. Увеличением продукции неконъюгированной форм пигменты в основном за счет повышенного гемолиза.
2. Снижением захвата печенью неконъюгированного билирубина из сыворотки крови.
3. Нарушением конъюгации билирубина в печени.
4.Выходом билирубина из поврежденного гепатоцита прямо в крови (например, при резко выраженном цитолизе).
5. Нарушением секреции желчи из гепатоцита в желчный капилляр.
6. Нарушением циркуляции желчи по внутрипеченочным и внепеченочным желчным путям.
1–3 – ведут к повышению конъюгированного билирубина.
5–6 – ведут к повышению преимущественно коньюгированного билирубина.
Синдром Жильбера
Этот синдром назван в честь Парижского терапевта Августина Жильбера (1858–1927), впервые в 1901 г. описавшего доброкачественно текущие желтухи под названием «простой семейной холемии». В 1955 г. Хазановым А. И. и одновременно в 1955 H. Kalr были описаны постгепатитные гипербилирубинемии.
Синдром Жильбера (с-м Ж.) является наследственно обусловленным заболеванием и передается по аутосомно-доминантному типу. В основе с-ма Ж. лежит генетический дефект – наличие на промоторном участке (А (ТА)6 ТАА) гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А (ТА)7 ТАА). Этот дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития этого заболевания больной должен быть гомозиготным по этому аллею. Полагают, что удлинение промоторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции II Д, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ I. Однако одного только снижения синтеза фермента недостаточно для развития с-ма Ж.; необходимо также наличие других факторов, например, скрытого гемолиза и нарушение транспорта билирубина в печени. Поэтому при с-ме Ж. отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).
Предполагается также нарушение транспортной функции белков (глутатион-трансферазы и др.), доставляющих неконъюгированный билирубинк гладкому эндоплазматическому ретикулуму (микросомам) гепатоцитов.
Отдельные исследователи сближают синдром Ж. с вариантом гемолитической болезни, но против этого свидетельствует отсутствие анемии. Правда, некоторое снижение продолжительности полупериода жизни эритроцитов не находит объяснения.
Таким образом, при синдроме Жильбера наблюдается снижение захвата из крови и конъюгация билирубина и развитие неконъюгированной гипербилирубинемии и появление желтухи.
В популяции частота с-ма Ж. составляет 2–5%, (1–5%), в 10 раз чаще у мужчин, чем у женщин. Обычно выявляется в юношеском и молодом возрасте (чаще в 11–30 лет) и продолжается всю жизнь.
Макроскопически печень не изменена. При гистологическом и гистохимическом исследовании обнаруживается отложение в гепатоцитах пигментов золотисто-коричневого цвета (сходного с липофусцином), ожирение, гликогенез ядер, активация клеток Купфера, белковая дистрофия гепатоцитов, фиброз портальных полей. В ранние сроки указанные признаки заболевания могут не проявляться.