Общий уровень копропорфинов в моче повышен как при холестазе, за счет изомера I (65% от всех).
После нагрузки бромсульфалеина отмечается повышенная задержка красителя через 45 мин., а вторичного повышения концентрации как при синдроме Дабина-Джонсона не происходит.
При рентгеновском исследовании нормальные результаты, т. е. контрастируется желчный пузырь при пероральной холецистографии.
При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь и желчные протоки не визуализируются.
Дифференциальный диагноз с другими гепатозами и с другими заболеваниями печени, сопровождающимися нарушением пигментного обмена.
Лечение не разработано. Больные обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние. Имеются наблюдения, когда различные наследственные гипербилирубинемии выявляют у одних членов семьи синдром Дабина-Джонсона, а у других Ротора, а также у одного и того же больного отмечено чередование конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемий. Подобные наблюдения свидетельствуют об условностях этих синдромов и сложности механизма наследования.
Прогноз благоприятный, течение многолетнее, без существенных нарушений общего состояния. Периодически возможно обострение под давлением тех же факторов, что и синдрома Дабина-Джонсона. Оба эти синдрома могут привести к развитию желчекаменной болезни.
Гемохроматоз
Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – это наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа в кишечнике и отложением в органах и тканях железосодержащих пигментов (преимущественно в виде гемосидерина) с развитием фиброза.
Гемохроматоз впервые был описан Труссо в 1871 году, как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени с накоплением Fe в организме.
Термин «Гемохроматоз» предложен Реклингхаузеном в 1890 году. Чуть позже J. H. Sheldon высказал предположение о наследственном характере данного заболевания, а в 1972 г. М. Simon доказал генетическую природу гемохроматоза, обнаружив его тесную связь с антигенами гистосовместимости HLA. И только в 1996 г. J. N. Feder с соавторами удалось идентифицировать ген наследственного гемохроматоза (HFE), мутации которого наиболее часто приводят к развитию данного заболевания. В 2000–2004 гг. описаны мутации других генов, приводящие к развитию гемохроматоза.
В настоящее время термин «гемохроматоз» используется в качестве синонимичного клинико-патологического синдрома, который обусловлен не только генетически-детерминированной перегрузкой железом, но и другими более редкими причинами, которые были описаны в последние годы.
В МКБ-10 относится к Классу IY, к рубрике Е.80.1 -гемохроматоз.
Наследственный гемохроматоз
HFE-ассоциированный (ИЕЕ1)-тип 1:
1. C282Y/C282Y
2. C282Y/H63D
3. Другие HFE мутации
Не HFE-ассоциированный:
1. Ювенильный гемохроматоз (HFE 2)-тип 2
• 2А тип – мутации гена гепсидина
• 2В тип – мутации гена гемоювелина
2. Мутации гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2 типа. (TFR 2)-тип 3
3. Аутосомно-доминантный, обусловленный мутацией гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина (HFE 4) тип 4
4. Африканский синдром перегрузки железом
Вторичная перегрузка железом (приобретенный синдром перегрузки железом)
1. Анемии с неэффективным эритропоэзом
• Талассемии
• Сидеробластные анемии
• Хроническая гемолитическая анемия
• Апластическая анемия
• Дефицит пируваткиназы
2. Алиментарная перегрузка железом (синдром Банти)
3. Парентеральная перегрузка железом
• Трансфузии эритроцитарной массы
• Железо-декстрановые инъекции
• Длительный гемодиализ
4. Хронические заболевания печени
• Поздняя кожная форма порфирии
• Хронический вирусный гепатит В и С
• Алкогольная болезнь печени
• Неалкогольный стеатогепатит
• Портокавальное шунтирование крови
5. Дисметаболический синдром перегрузки железом о Неонатальный синдром перегрузки железом
• Ацерулоплазминемия
• Врожденная атрансферринемия
Наследственный гемохроматоз
Распространенность – 1:200 – 1:300 (в европейской популяции). На севере западной Европы особенно распространена мутация С282У-ШЕ-гена, в США и Канаде -
H63D-HFE-гена. Гетерозиготное носительство патологического гена отмечается у 10–13% населения. Мужчины болеют предположительно в 10 раз чаще женщин, чаще в возрасте 40–60 лет, а женщины после менопаузы. 3–8 на 100 тыс. населения.
Средняя частота встречаемости мутации гена C282Y – 3,7%, частота генотипа C282Y/C282Y – 0,7–0,8%, средняя частота встречаемости мутации H63D – 15,7%, частота генотипа H63D/H63D до 3% среди населения Республики Беларусь (Л. Н. Сивицкая, Е. Н. Кушнеревич, Н. Г. Даниленко, О. Г. Давыденко, 2007).
Этиология
В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA-A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген расположен между Д^2238 и Д^2241 (Fedez J. N. и др., 1996 г.), на 3–4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем выделен новый ген, обозначенный как HLA-Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у больных гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый этим геном белок и его роль в обмене железа.
Патогенез
Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего – в печени, с формированием фиброза и цирроза.
Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter -двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ).
На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.