| Потери крови | Физиологические (менструация ++, беременность +) |
| Донорство + | |
| Патологические +++ | |
| (влияние на уровень гепсидина и абсорбцию железа | |
| Диетические | Содержание железа в пище (гемовое ++, неорганическое +) |
| Алкоголь ++ (посредством гепсидина) | |
| Аскорбиновая кислота + | |
| Фитаты ↑ | |
| Чай ↓ (танин) | |
| Медикаментозные | Ингибиторы протонной помпы (влияние на желудочню кислотность) |
1. Пол
2. Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом
• HFE +
• Гепсидин +++
• Гемоювелин +++
• Трансферриновый репептор 2-го типа +++
• Ферропортин ++
• Возможна комбинация (например, HFE +/- другие
• Модифицирующие гены Ср? TNF?
Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте. В то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.
Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкоголь-метаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.
Предикторы прогрессирования заболевания печени. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифици-руемых) факторов.
| Пол | Мужской пол +++ (независимо от НIC* и употребления алкоголя) |
| Генетический полиморфизм | Профиброгенные цитокины: |
| TGFβ-1 + | |
| TNFα ± | |
| Ренин-ангиотензиновая система ± | |
| Провоспалительные цитокины | |
| Моноцитарный хемотоксический протеин 1-го типа (МСР-1)? | |
| Оксидативное | Генетический полиморфизм антиоксидантных воздействие ферментов? |
| Глутатион-S-трансфераза-Р1 (GSTP1) – ассоциируется с криптогенным циррозом + НГХ | |
| Миелопероксидаза (МРО) | |
| SNP как промотор(?) цирроза при НГХ? | |
| (активация (?) звездчатых клеток печени?) |
Примечание: *Н1С – концентрация железа в печени.
Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.
Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFp-1, TNF-a) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (см. табл. 4).
Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S-трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Также показано, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.
Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:
1. Алкоголь +++ (› 60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).
2. Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.
3. Вирус гепатита С ±, вероятно +.
4. Другие (лекарства).
Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.
Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.
Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE-мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе.
Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в органах-мишенях. Органы-мишени – это печень, сердце, эндокринная система, кожа, суставы.
Морфология
Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани типа фиброза. Кожа и внутренние органы имеют ржаво-бурый цвет, особенно пигментирована печень.