Архитектоника печени вначале сохранена, затем в итоге развивается крупноузловой цирроз. У больных с ЦП и с наличием в печени участков, не содержащих Fe, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
В поджелудочной железе выявляются фиброз, дегенерация паренхимы с отложением Fe в ацитарных клетках, макрофагах, островках Лангерганса и в фиброзных тканях. Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, дегенерация волокон не характерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий. Значительно истончается кожа. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение меламина в базальном слое, и железа.
В эпидермисе железо обычно отсутствует.
Отложения железа выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе. Яички: в них отмечается атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.
В селезенке, костном мозге и эпителии 12 п. кишки Fe не выявлено. Обычно Fe отсутствует в головном мозге и нервной ткани.
Клиника
Гемохроматоз – полисиндромное заболевание, клинические проявления которого не являются специфичными.
Наличие клинических признаков гемохроматоза тесно сопряжено со степенью накопления железа в тканях. Критической является концентрация железа, превышающая норму более чем в 10–20 раз. Чаще это происходит после 30–40 лет. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.
Выделяют 4 стадии клинического течения гемохроматоза.
1. Латентная – без наличия синдрома перегрузки железом.
2. Бессимптомная перегрузка железом.
3. Синдром перегрузки железом с ранними проявлениями.
4. Синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней.
Как правило, начало болезни – постепенное. В течение многих лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин, редко – боль в правом подреберье, суставах, сухость и атрофические изменения кожи, атрофия яичек. При обследовании часто отмечаются гиперпигментация кожных покровов, гепатомегалия.
В развернутой стадии клиническая картина характеризуется классической триадой:
1. пигментацией кожи, слизистых;
2. циррозом печени;
3. диабетом.
Основные клинические синдромы:
1. Пигментация кожи обусловлена повышенным содержанием меланина в базальном слое и его просвечиванием через атрофичные, поверхностные слои эпидермиса. Цвет кожи грифельно-серый и наиболее выражена пигментация в подмышечных областях, в паху, наружно половых органах, на старых рубцах и открытых частях, во рту. Возможно наличие пигментации слизистой оболочки и сетчатки глаз.
2. Увеличение печени, печень уплотнена, отмечаются сильные боли, механизм которых неясен, предполагают, что это связано с высвобождением из печени ферритина, который обладает вазоактивными свойствами. Важной особенностью цирроза печени при гемохроматозе является удовлетворительная синтетическая функция печени в течение многих лет. Признаки печеночно-клеточной недостаточности обычно отсутствуют, асцит встречается редко, не часто и кровотечение. Увеличивается селезенка. Развиваются признаки цирроза. Первичный рак печени развивается у 15–30% больных циррозом.
3. Сахарный диабет развивается у 25–75% больных. Проявляется как инсулино-зависимость, иногда отмечается инсулино-резистентность. Редко осложняется ацидозом и комой. Проявляется жаждой, полиурией, гипергликемией, глюкозурией.
4. Другие эндокринные нарушения – гипогенитализм (снижение потенции, атрофия яичек, выпадение волос в местах вторичного оволосения, у женщин – аменорея, бесплодие). Гипокортицизм (резкая слабость, понижение АД, выраженное похудание).
5. Поражение сердца – прогрессирующая недостаточность, нарушения ритма, иногда внезапная смерть. Сердце часто имеет шаровидную форму. «Железное сердце» – слабое сердце. Именно тяжелая кардиомиопатия вследствие отложения гемосидерина в миокардиоцитах является основной причиной смерти в молодом возрасте.
6. У 40% пациентов с гемохроматозом отмечаются упорные артралгии с локализацией патологического процесса в пястно-фаланговых суставах, реже – коленных, тазобедренных, локтевых. Рентгенологически определяется выраженный остеопороз, субхондральный склероз, неравномерное сужение суставной щели, деформирующий артроз.
7. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы и нарушения функции тонкого кишечника приводят к синдрому мальабсорбции (потеря массы тела, диарея, стеаторея).
Многообразие клинических проявлений гемохроматоза затрудняет диагностику заболевания на ранних стадиях. Наличие яркой клинической симптоматики является уже следствием необратимой полиорганной недостаточности с присоединением осложнений (печеночная или диабетическая кома, сердечная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гепатоцеллюлярная карцинома), которые могут стать причиной фатального исхода.
Диагностика
В диагностике гемохроматоза помогает наличие случаев заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенное содержание железа в сыворотке крови, наличие множественных органных поражений.
Биохимические исследования выявляют мало изменений, на поздних стадиях – изменения, характерные для цирроза печени, а также выявляются изменения, характерные для сахарного диабета.
Уровень Fe больше чем 37 мкмоль/л в сыворотке крови. Норма Fe в сыворотке крови – мужчины – 10,6–28,3 мкмоль/л, женщины – 6,6–26,0 мкмоль/л. Клиническая значимость данного показателя невысокая, нормальные значения не исключают повышенное накопление Fe. Увеличивается экскреция Fe с мочой. Десфераловая проба считается положительной, если после в/мышечного введения 0,5–1 г десферала за сутки с мочой выделяется больше 5–10 мг железа.
О перегрузке железом свидетельствуют изменения процента насыщения трансферрина железом (›45%, норма – 2040%); общей железосвязывающей способности сыворотки крови (‹28 мкмоль/л., норма – 20–62 мкмоль/л.); уровня ферритина (у мужчин ›300 мкг/л, у женщин ›200 мкг/л, норма – 10–200 мкг/л).
Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается уровень ферритина (Фр) в сыворотке крови. Фр -основной клеточный белок, накапливающий железо. Его концентрация пропорциональна запасам железа в организме. Однако она имеет диагностическую ценность лишь при неосложненном избытке железа и не позволяет достоверно диагностировать прецирротическую стадию гемохроматоза. При выраженном некрозе гепатоцитов уровень ферритина в сыворотке повышается за счет его высвобождения из клеток печени. Нормальные значения не исключают избыточное накопление железа. Этот показатель можно использовать для контроля эффективности лечения.
Ранним проявлением гемохроматоза является повышение процента насыщения трансферрина (Тф%). Определение показателя Тф% является наиболее доступным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом. Если Тф%›45%, то следующей ступенью является генетическое тестирование на наличие мутаций C282Y/H63D. Если же пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведение биопсии печени.
Биопсия кожи выявляет отложение меланина.
Пункционная биопсия печени является лучшим методом подтверждения диагноза, а также позволяет определить выраженность фиброза или цирроза печени и степень накопления железа. Количество железа в биоптате коррелирует с общим запасом железа в организме. Срезы окрашивают реактивом Перлса и оценивают степень отложения Fe визуального (от 0 до 4+) в зависимости от процента окрашивания паренхиматозных клеток (0–100%). Определяют печеночный индекс железа (содержание железа в микромолях на 1 г сухой массы, деленное на возраст в годах), который увеличивается более 1,9 (норма ‹1,9). При первичном гемохроматозе содержание Fe в печени увеличивается в 40 раз, при вторичном – в 3–5 раз.