Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу. Мутантный ген картирован в области ql4.13-q21.1 хромосомы 13. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь-транспортирующих АТФаз Р-типа, содержащих 6 металл-связывающих районов (АТФ7Б).
Патогенез
Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению ее в гепатоцитах.
С пищей в сутки поступает 2–5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова – только 0,2–0,4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме, несмотря на повышенное выделение с мочой – до 1 г/сут.
Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.
При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.
Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5% больных определяется нормальный уровень церулоплазмина.
При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение ее с мочой.
Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е. Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение
активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.
В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Мэллори.
Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.
В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в органах-мишенях (головном мозге, печени, роговице, дистальных отделах почечных канальцев) приводит к развернутой картине болезни.
Морфология
Степень изменений ткани печени может быть разной – от перипортального фиброза до выраженного крупноузлового цирроза. Концентрация меди в ткани печени, в норме составляющая 16–30 мкг на 1 г сухой ткани, у больных достигает 3000 мкг/г еще до появления клинических и патоморфологических признаков болезни. Накопление меди в печени, закономерно наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих больных нормальный.
В почках – жировые и гидронические изменения, отложения меди в проксимальных извитых канальцах.
Накопление меди в ЦНС сопровождается симметричным размягчением ткани головного мозга в области оболочки чечевидного ядра, часто с образованием кистозных полостей, иногда с размягчением хвостатого ядра, таламуса и коры мозга.
Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцементовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл – кольца нет.
Клиника
Клиническая картина характеризуется многообразием, клинические проявления могут появиться в любом возрасте, но чаще подростковом.
У детей в основном поражается печень и в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика. Если заболевание проявляется после 20 лет, отмечаются и неврологические симптомы.
Печеночные – цирроз печени, хронический активный гепатит, фульминантная печеночная недостаточность. На начальной стадии изменения в печени неспецифические – мелко-и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз. Далее развивается клиника хронического гепатита высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании – цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Фульминантная печеночная недостаточность – редкое проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых людей. Характерные признаки, позволяющие дифференцировать ее с фульминантным гепатитом вирусной этиологии: небольшое повышение активности трансаминаз (с преобладанием повышения активности АСТ), низкий уровень щелочной фосфатазы, крайне низкий уровень альбумина в сыворотке крови, высокий уровень прямого и непрямого билирубина (внутрисосудистый гемолиз), гемоглобинурия, высокий уровень меди в сыворотке печени и ее экскреции с мочой. Часто сопровождается гемолитической анемией, связанной с массивным высвобождением меди из печени. Почти у всех больных гепатит развивается уже на фоне цирроза. Единственный эффективный метод лечения -трансплантация печени.
Существует абдоминальная форма Керара – поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью. В дебюте – развитие отечно-асцитического синдрома, степень выраженности которого не соответствует выраженности других признаков портальной гипертензии. Постоянное наличие большого количества несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.
Неврологические – экстрапирамидные, церебеллярные, псевдобульбарные нарушения, судорожные припадки.
Две основные формы заболевания – ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, и дрожательная -значительно различаются по своим клиническим проявлениям.
Первая характеризуется быстрым развитием общей ригидности и наличием неритмичных гиперкинезов атетоидного или торсионно-спастического характера. Эта форма заболевания начинается в детском возрасте – от 7 до 15 лет. Висцеральные расстройства могут проявляться раньше – в возрасте 3–5 лет. Как правило, выражены признаки печеночной патологии, которые часто предшествуют развитию неврологической симптоматики.
Флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до тремора всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, "порхающий".