Zanim to nastąpiło – papież, dziękując Lukrecji za wnuka, pozwolił jej odkupić miasto Sermonetę wraz z przynależnymi doń ziemiami. Miała, więc księstwo Bisceglie, Nepi, Sermonetę i dobra w okolicy Spoleto. Dostąpiła też zaszczytu poprowadzenia 1 stycznia 1500 roku honorowego orszaku zmierzającego do bazyliki św. Jana na Lateranie by zainaugurować rok jubileuszowy.
Kiedy wygasł romans papieża z Giulią Farnese, żadna z późniejszych jego faworyt nie osiągnęła tak wysokiej pozycji jak matka Lukrecji i Giulia. Teraz tą kobietą, która była najważniejsza dla papieża stała się właśnie Lukrecja. Szczodre dary i liczni posłańcy, wciąż krążący pomiędzy Watykanem a pałacem Santa Maria in Portico, świadczą, jak dalece papież troszczył się o córkę: na wszystkich przyjęciach, balach, widowiskach i kazaniach była pierwszym i najbardziej pożądanym gościem.
Maddelani Capodiferro – jeden z poetów, pisał o Lukrecji: „nazbyt łagodna w spojrzeniu i nazbyt władcza” i pozwalał sobie na wzmianki o długich nocach, nawiedzanych przez upiory kazirodców, stosował wyraźne aluzje do Mirry, do Biblis i do zakochanej w byku Pasifae.
W dzień św. Piotra i Pawła 1500 roku, w jednej z komnat zawalił się na papieża baldachim. Runął nań sufit, który nie wytrzymał ciężaru murów i belek położonej piętro wyżej komnaty, do której wpadł piorun. Papież życia nie stracił, ale był poturbowany. Lukrecja troskliwie czuwała nad jego rekonwalescencją.
Papież tymczasem czekał na odpowiednia chwilę, by usunąć męża swej córki. 15 lipca 1500 roku Alfonso przyszedł odwiedzić żonę i siostrę Sancię i został u teścia na wieczerzy, chcąc zakończyć letni wieczór w rodzinnym gronie. W końcu gość pożegnał się i wyszedł z Watykanu bramą znajdującą się pod loggią, z której papież udziela uroczystych błogosławieństw. Towarzyszyli mu dworzanin Tommaso Albanese i masztalerz. Szli spokojnym krokiem w stronę pałacu Santa Maria in Portico, nie zwracając specjalnej uwagi na opatulone w opończe postacie, leżące na stopniach bazyliki św. Piotra. Tymczasem postacie te rzuciły się ze wzniesionymi szpadami na Alfonso. „Około dziesiątej wieczorem – opowiada Burcardo – jaśnie wielmożny pan Alfons di Aragona przechodząc koło bazyliki św. Piotra został przed pierwszym wejściem napadnięty przez dwóch osobników i poważnie zraniony w głowę, prawe ramie i udo. Napastnicy uciekli schodami św. Piotra, gdzie na nich czekało około 40 mężczyzn na koniach, a potem wszyscy odjechali w kierunku Porta Pertusa”.
Skrwawionego Alfonso wniesiono do komnaty, gdzie Lukrecja gawędziła z ojcem i Sancią. Szybko jedną z komnat papieskich zamieniono w izbę dla rannego, której strzegło szesnastu wypróbowanej wierności żołnierzy papieskich. Zawezwano nawet lekarzy z Neapolu i chirurgów króla Federica. Lukrecja z Sancią spędzały noce na posłaniach, w odległości paru kroków od chorego, pielęgnowały go, własnoręcznie przygotowywały mu jedzenie na polowej kuchence, w obawie „iżby nie został otruty”. Alfonso zaczął powracać do zdrowia. „Rany księcia nie są śmiertelne, chyba, że im znów ktoś dopomoże” – pisał Calmeta. Cezar odwiedził szwagra i miał podobno cos powiedzieć „o sprawach, które się nie powiodły przy obiedzie, ale przy wieczerzy niechybnie się powiodą”. Wówczas Lukrecja wspólnie z królem Federikiem ułożyła plan wyprawienia Alfonsa do Neapolu, jak tylko będzie dość silny, by znieść podróż. Ranny już zaczynał chodzić po komnacie. Kiedy został na chwilę sam 18 sierpnia 1500 roku – wyrok został wykonany. Inna wersja mówi, że Cezar zmusił siostrę i bratową do jej opuszczenia, by pozostać z młodym Aragończykiem sam na sam. Według relacji Raffaela Brandoliniego, wychowawcy Alfonsa, książę przebywał w swojej komnacie z ulubionym garbuskiem i paru innymi dworzanami, kiedy Cezar Borgia przysłał oddział zbrojnych pod wodzą don Micheletta Corelli z rozkazem aresztowania wszystkich osób znajdujących się w danej chwili u jego szwagra. Na osobach tych ciążyło jakoby podejrzenie o spisek przeciwko Borgiom, przygotowany wspólnie z rodziną Colonnów. Ujęto i uwięziono wszystkich ludzi młodego księcia, nie wyłączając messer Clemente – lekarza i messer Galiano – chirurga. Będącym świadkami tego Lukrecji i Sancii Micheletto podsunął myśl, by udały się do papieża z prośbą wydania rozkazu uwolnienia więźniów. A kiedy to uczyniły, Micheletto zabił Alfonsa. Potem śmierć Alfonsa tłumaczyć miał nieszczęśliwym upadkiem księcia, który wywołał krwotok. Faktycznie zaś zginął we własnym łożu o czwartej po południu 18 sierpnia za cichym przyzwoleniem papieża i na rozkaz Cezara. Lukrecji i Sancii nie pozwolono nawet zobaczyć zwłoki zamordowanego. Wszystko zostało ukartowane. Najlepiej świadczy o tym fakt, że nie upłynęła nawet godzina od mordu, gdy zwłoki Alfonsa zostały przeniesione do bazyliki św. Piotra i tam pochowane w kaplicy Santa Maria della Febbri przez arcybiskupa Cosenzy Fancesco Borgię, tego samego, który chrzcił Rodriga. Co prawda o mord zostali oskarżeni lekarze i pewien garbus, ale choć aresztowani i doprowadzeni do zamku św. Anioła, szybko zostali uwolnieni od zarzutów.
Lukrecja była ponoć przygnębiona. Jednak już rok później, w ostatnią noc października 1501 roku, weźmie udział w watykańskim apartamencie swego brata i mężobójcy Cezara w „słynnym tańcu na kasztanach”. Zaproszono do tańca 50 prostytutek, które po uczcie tańczyły nago ze sługami przy świetle kandelabrów zabranych z ołtarza. Papież, Lukrecja, Cezar i inni goście rzucali miedzy nie garście kasztanów, które nierządnice zbierały, schylając się i pokazując bez osłonek swe najintymniejsze wdzięki. Taniec przerodził się w homo i heteroseksualną orgię, a wyuzdanym zabawom z lubością przypatrywali się Aleksander, Cezar i Lukrecja. Byli świadkami orgii, o „jakich w przystojnych słowach mówić nie sposób” – jak pisał Burcardo. Po niej papież w dzień Wszystkich Świętych i w Dzień Zaduszny w ogóle nie pojawił się u Świętego Piotra.
Głośnym echem odbiło się też inne zdarzenie. Pewnego razu papież i jego córka zobaczyli przechodzące pod oknami mulice. Rozkazali stajennym przyprowadzić cztery konie, by kolejno pokrywały owe mulice. Oboje z przyjemnością przyglądali się tej scenie śmiejąc się i zachęcając zwierzęta do kopulacji.
Papież, choć tak dobrze bawił się w towarzystwie córki, rozważał kolejne propozycje małżeństwa dla Lukrecji. Już w miesiąc po śmierci Alfonsa poprosił o rękę wdowy, popierany przez Cezara Francuz, Louis de Ligny, krewny i ulubieniec króla Francji, ale Lukrecja odmówiła. Podobnie jak podano czarna polewkę kolejnym konkurentom: Francesco Orsiniemu, księciu Graviny, Ottavianowi Colonnie, hrabiemu de Ligny. Wówczas to pojawił się kolejny kandydat – Alfons d’Este, pierworodny syn księcia Ferrary, spokrewniony przez matkę z zamordowanym Alfonsem.
Estowie byli jednym z najstarszych i najpotężniejszych we Włoszech rodów. Choć byli lennikami papieża, to bardzo długo udawało im się zachować faktyczną niezależność. Jednak, kiedy potęga Cezara Borgii po upadku Faenzy wzrosła i ugruntowała się, i oni zaczęli szukać sposobów załatwienia sobie pokoju drogą sojuszu i przyjaźni z papieżem.
W lutym 1501 roku kardynał Modeny Giambattista Ferrari napisał do księcia Ercole d’Este, proponując mu małżeństwo syna jego Alfonsa z Lukrecją i zachwalając zarówno korzyści płynące z tego związku, jak osobę kandydatki.