Alfons d’Este miał 25 lat, Lukrecja – 21. Poznali się w Rzymie w przededniu jej ślubu ze Sforzinem, ale od tamtej chwili się nie widzieli. Nie był Adonisem. Był człowiekiem silnej budowy, o twarzy dość pospolitej, długich włosach, rozdzielonych pośrodku głowy i opadających kaskadą na uszy. Kiedy ojciec zaproponował mu małżeństwo z Lukrecją, Alfons odniósł się do tego z tak małym entuzjazmem, iż Ercole postanowił, że jeśli syn nie zmieni zdania, on sam będzie się starał o rękę Lukrecji. Borgiowie zdobyli potężnego sojusznika w regionie – w Romanii – na którym tak łakomym wzrokiem spoglądała „Najjaśniejsza” Wenecja, a w razie wojny z Florencją lub Bolonią, mogliby korzystać z baz ferraryjnych. Alfons drogo sprzedał swoją zgodę, kosztowała ona papieża 100 tysięcy dukatów w gotówce, poza strojami, klejnotami, zastawą stołowa za 200 tysięcy, a także całkowitym zwolnieniem z podatku kościelnego, odstąpieniem miast Cento i Pieve podległych arcybiskupowi bolońskiemu oraz Porto Cesenatico i nadaniem wielu innych przywilejów członkom rodu d’Este, a także inwestyturą księstwa Ferrary dla wszystkich potomków Lukrecji i Alfonsa w linii męskiej, archidiakonatem bazyliki świętego Piotra dla kardynała Ippolita d’Este, drugiego z rzędu syna księcia, i innymi pomniejszymi beneficjami. Był to posag większy od tego, jaki wniosła Biancia Maria Sforza cesarzowi.
W sierpniu 1501 roku Lukrecja poleciła wydobyć znów swoje srebra stołowe. Według hiszpańskiego obyczaju owych czasów wdowa nie miała posługiwać się wykwintnymi naczyniami, tylko najprostszymi, glinianymi, wysnuto stąd wniosek, że uważa nie tylko okres swojej żałoby, ale i swój wdowi stan za zakończony.
26 sierpnia 1501 roku podpisano w Watykanie kontrakt ślubny. Potem papież udał się w objazd terytoriów kościelnych i na ten czas przekazał Lukrecji całkowitą władzę nad Watykanem z prawem otwierania wszystkich listów, z wyjątkiem tych, które odnosiły się do spraw ściśle kościelnych i religijnych, oraz samodzielnego decydowania o wszystkim. I tak Lukrecja zasiadła w apartamentach papieskich. Została podniesiona do godności jakby wicekrólowej, która to godność ukazywała oczom całych Włoch jej władzę.
Papież przydzielił jej kardynała Francesco Borgię, arcybiskupa Cosenzy, na opiekuna małego Rodriga. Wuj miał sprawować nad nim opiekę do pełnoletności. Chłopcu papież przeznaczył dochód w wysokości 15 tysięcy dukatów przenosząc 17 września 1501 roku bullą na niego dotychczasową własność Lukrecji – Sermonetę odebraną niegdyś Caetanim, tworząc z niej, wraz z otaczającymi ziemiami i zamkami zakupionymi przez Lukrecję od Stolicy Apostolskiej za 80 tysięcy dukatów, osobne księstwo. Inne posiadłości Lukrecji z Nepi jako centrum przeszły na własność dziecka domu, Giovanniego Borgii, słynnego Infanta Rzymskiego.
17 września 1501 roku papież podpisał dwie inne bulle. Treścią jednej z nich była legitymacja szlachetnie urodzonego syna księcia Valentino i kobiety stanu wolnego. Druga powracając do metody zastosowanej niegdyś w okresie wyboru Cezara na kardynała, papież przyznawał ojcostwo sobie, podając dziecko jako zrodzone z niego i tej samej kobiety wolnego stanu. Uczynił tak, by jak twierdził, z góry zapobiec wszystkiemu, co mogłoby stanowić w przyszłości przeszkodę do objęcia przez chłopca w posiadanie dóbr, jakie mu się z prawa należały. Powróciły wiec spekulacje, że matka Infanta była w rzeczywistości Lukrecja, urodził się on, bowiem w tym samym czasie, co jej – jakoby spłodzone przez Pedra Calderone – dziecko.
Z objazdu papież wrócił do Watykanu przed Bożym Narodzeniem, by przyjąć orszak Estów przybywających po Lukrecję. 30 grudnia, w czasie ceremonii przewyższającej przepychem wszystko, co było poprzednio, don Ferrante, brat i pełnomocnik Alfonsa d’Este włożył na palec Lukrecji ślubna obrączkę. Drugi z braci, Ippolito, zaprezentował klejnoty. A potem rozpoczęła się wówczas cała seria zabaw, których kulminacją, choć nie zakończeniem, była corrida. Wziął w niej udział sam Cezar.
6 stycznia córka papieża na białej mulicy z orszakiem sług, pokojowców, majordonów, minstreli i oczywiście z pięciuset Ferraryjczykami, wyruszyła na spotkanie z nowym losem. Przed opuszczeniem Miasta odbyła długą rozmowę z papieżem. Papież przyjął córkę w Sali Papuziej. Siedział na tronie, obok leżała poduszka dla niej. Uklękła. Zostali sami przez godzinę. Przy rozstaniu, już wobec publiczności, Aleksander VI oświadczył, że teraz, kiedy nie będzie Lukrecji, gotów jest czynić dla niej więcej jeszcze, niż kiedy, miał ją przy sobie. To było ich ostatnie spotkanie.
Uwolniona od ojca Lukrecja zmienia w Ferrarze swe oblicze. Z kobiety o fatalnej reputacji, na której ciążyły podejrzenia o współudział w zbrodniach i kazirodztwo, staje się „wzorem obywatelskich i domowych cnót”. Ze zbereźnicy przemienia się w kobietę nieskazitelną. 2 lutego 1502 roku przekracza bramy Ferrary i rozpoczyna nowy okres życia.
Jej mąż był nieokrzesany, stanowczy, ale miał dużo zdrowego rozsądku. Wykształcenie miał niewielkie i gustował w prostackiej i męskiej kompanii swoich oficerów lub frywolnej – swoich kochanek. Miał ich mnóstwo i poświęcał im cały wolny czas od spraw państwowych, wojen, polowań. Nie był wybredny, podobały mu się wszystkie kobiety, ale miał słabość przede wszystkim do niewiast sprzedajnych. Nie stronił jednak od łoża swej oficjalnie poślubionej żony. Kiedy doniesiono Aleksandrowi VI, że zięć zdradza Lukrecję, ale jej nie zaniedbuje, papież dobrodusznie skomentował to: „Z pewnością za dnia chodzi gdzie indziej, bo jest młody, chce mieć przyjemność i robi dobrze. Najważniejsze, żeby nocą był w małżeńskim łożu”. Nic, więc dziwnego, że przy takim mężu Lukrecja staje się niemal świętą. Zresztą potrafiła w zamian otrzymać to, czego żądała. Nigdy jej nie odmawiał.
Pędziła spokojny żywot. Wstawała późno i w asyście pokojówek, fryzjerów i paziów wiele godzin poświęcała swej toalecie (najwięcej czasu zabierało jej mycie i farbowanie niezwykle długich włosów, będących jej największą ozdobą). Dbałość o urodę nie przeszkadzała jej w bigoteryjnym wręcz okazywaniu pobożności. Codziennie chodziła na mszę, prawie każdego dnia spowiadała się i często przyjmowała komunie. Choć nie była zbyt wykształcona, chętnie otaczała się artystami i literatami, zwłaszcza poetami. Gdy 25 stycznia 1505 roku, po śmierci księcia Ercole, Alfons wstąpił na tron i ona została księżną, jej salon przekształcił się w elitarny, wytworny Parnas. Czy faktycznie była tak święta, jak chciała, by ją widziano? Tylko ona o tym wie. Posądzono ją przecież o romans z Ercole Strozzi – razem spędzali całe dni, on deklamował madrygały zainspirowane uczuciem i powstrzymywana namiętnością, ona słuchała, chwaląc jego liryczne wynurzenia. A kiedy poślubił Barbarę Torelli, został zamordowany i mówiono, że to zemsta Lukrecji. Innym mężczyzną, który miał wielki wpływ na Lukrecję był wenecki humanista Pietro Bembo. Zdaje się, że łączyło ich wielkie uczucie, ale Bembo wrócił do Wenecji i przez 15 lat trwała ich ożywiona korespondencja.
Lukrecja okazała się płodna matką. W dziewięć miesięcy po ślubie wydała na świat martwą córkę. 14 kwietnia 1508 roku Lukrecja urodziła chłopca, któremu nadano imię Ercole, a w następnym roku drugiego, Ippolita. W 1514 przyszedł na świat Aleksander, który zmarł dwa i pół roku później. W 1515 roku urodziła się Leonora, w 1516 – Francesco. Tak liczne porody, choć szkodziły zdrowiu, umacniały jej pozycję i dobrą opinię. Nazywano ja „zwierciadłem” i „skarbnicą wszelkich niewieścich cnót”. Ta cudowna odmiana miała chyba jednak związek z tym, że Lukrecja straciła swych protektorów – ojca i brata Cezara.
Aleksander VI umiera 18 sierpnia 1503 roku, w 1507 roku ginie Cezar. Po ich śmierci nic jej nie pozostawało, jak żyć dobrze z własnym mężem – tylko on stanowił jej podporę, mógł ją chronić. Może ze śmiercią Borgiów zobaczyła swój dotychczasowy grzeszny żywot bez osłonek i przestraszyła się. W dwa lata po śmierci Cezara zaczęła potajemnie nosić włosiennicę. Zresztą życie nie szczędziło jej dalszych tragedii. W Ferrarze doszła do Lukrecji wiadomość o śmierci matki Vanozzy i synka Rodriga. Vanozza zmarła 26 listopada 1518 roku, mając 66 lat. Rodrigo zmarł w 1512 roku w Neapolu, z dala od matki, która zgodnie z wolą męża, nie mogła go zabrać do Ferrary. Tu zastała ja śmierć pierwszego męża Giovanniego Sforzy, zmarłego 27 listopada 1510 roku w Gradarze. Lukrecja przeżyła go o 9 lat.