Kiedy nie udało się jej zachować tronu dla siebie i nic tez nie wyszło z prób przekazania go jednemu z synów – pierworodnemu Jakubowi czy ulubionemu Aleksandrowi, postanowiła, że zamieszka w Rzymie. Tylko w Watykanie mogła cieszyć się dalej poważaniem jako polska monarchini, wdowa po tym, który w wiedeńskiej wiktorii przywrócił Kościołowi bezpieczeństwo.
Podjęła tą decyzję przypuszczalnie jeszcze w czasie sejmu konwokacyjnego. Wówczas to wszczęła w tajemnicy odpowiednie kroki nad Tybrem. Kiedy zaraz po Wielkanocy 1697 roku Marysieńka opuściła Warszawę, żegnał ją zjadliwy pamflet. Nieznany autor podkreślał, że królowa ulżyła swym wyjazdem Ojczyźnie i duszy Jana III. A w usta zmarłego monarchy wkłada przestrogę, aby Marysieńka nie myślała już nigdy o Warszawie i nie oglądała się nawet za siebie, gdyż może ją spotkać los żony biblijnego Lota zamienionej w słup soli.
Marysieńka pojechała do Gdańska, gdzie zatrzymała się do czasu wyboru nowego króla. O koronę ubiegali się jej syn Jakub, książę Conti, książę Lotaryngii Karol, książę Badenii Ludwik, książę neuburski, elektor Saksonii Fryderyk August oraz don Livio Odescalchi, bratanek papieża Innocentego XI – błogosławionego. Don Livio wysłał swego posła Monte Cattiniego na gdański dwór Sobieskiej, by zdobyć jej poparcie w walce o tron. To właśnie on nakłaniał Marię Kazimierę, ażeby po przyjeździe nad Tybr zamieszkała w pałacu don Livia. Propozycja zamieszkania w tym pięknym pałacu, położonym naprzeciw kościoła Św. Apostołów, przypadła królowej do gustu. Przyjęła, więc zaproszenie Odescalchiego, zapewniając zarazem posłów, że udzieli mu poparcia, gdyby kandydatura Jakuba upadła. Kiedy Jakub wycofał się w przeddzień elekcji z walki o tron, popierała Włocha. Obrano jednak Sasa. Wtedy to Marysieńka powróciła do Warszawy. Dopiero wówczas odbył się pogrzeb Jana III Sobieskiego, w którym nie wzięła udziału, bo chorowała. W Wilanowie przyjęła Sasa a potem rewizytowała go w zamku. Potem zajęła się porządkowaniem spraw majątkowych, większość dóbr przekazując synom. Podjęła też przygotowania do wyjazdu do Rzymu. Wystąpiła o uzyskanie formalnego pozwolenia Rzeczypospolitej na jej pobyt w Watykanie przez „dwa lata”. Motywowała to tym, że jej zamiarem było uczestniczenie w uroczystościach jubileuszu 1700 roku. Chciała opuścić Polskę, nie tracąc praw do swego majątku ani innych przywilejów. Pozwolenie takie otrzymała.
W podróż wyruszyła 2 października 1698 roku. Żegnało ją – wiemy to z dariusza ks. Antonio Bassaniego wydanego dwa lata później w Rzymie jako „Viaggio a Roma stella Sua Reale Mta di Maria Cisimira, Regina di Polonia, vedova dell’iniwitissimo Giovanni III” – błogosławieństwo uzyskane w jaworowskim kościele Ojców Dominikanów. Królowa podróżowała z ogromnym orszakiem. Z takim właśnie po pięciu miesiącach podróży wjechała triumfalnie do Stolicy Apostolskiej. „Jako królowa i jak królowa” – jak napisze polski jej biograf Michał Komaszyński. Orszak Marysieńki liczył ponad 300 osób. Jechała wraz z wnuczką, swoja imienniczką i sędziwym ojcem, kardynałem d’Arquien. Towarzyszył jej poseł elektora Bawarii, Pompejo Scarlatti, który pozostanie w Rzymie na jej służbie.
Orszak kierował się przez Wysock – ulubioną rezydencję Marysieńki, Łańcut, Kraków. 29 października opuścił granice Rzeczypospolitej. W przejeździe przez cesarski Śląsk towarzyszyli królowej jej trzej synowie. Przez Racibórz, Opawę, Ołomuniec, droga wiodła do Wiednia. Tu Marysieńka pożegnała się z synami. Potem przez Salzburg, Insbruck, Trydent, Rzeczpospolitą Wenecką – a więc Weronę, Viacenzę, Padwę i Wenecję, dotarła wraz ze swym orszakiem 9 lutego 1699 roku do granic Pastwa Kościelnego. Nad Padem w imieniu Innocentego XII powitał ją nuncjusz Zondadari, który towarzyszył polskiej monarchini do samego Rzymu. A był to iście triumfalny pochód.
We włoskich miastach, sławę Jana III Sobieskiego, obrońcy chrześcijaństwa przed Turkami uważano za sławę Kościoła, a pamięć wielkiego monarchy czczono w rozlicznych utworach. Marysieńkę przyjmowano jako „wdowę po niezwyciężonym Janem Trzecim”. Władze miejskie, dostojnicy kościelni oraz arystokracja prześcigali się w podejmowaniu znakomitego gościa ucztami i zabawami.
Podróż przeciągała się właśnie z tego powodu. W końcu królowa dotarła do Rzymu 23 marca. Zachowując incognito, udała się do domu barona Jana Baptysty Scarlattiego – dyplomaty Maksymiliana Emanuela. Przez cały następny dzień odpoczywała, a przed zapadnięciem nocy przeniosła się do rezydencji don Livia Odescalchi, gdzie jeszcze niedawno zamieszkiwała słynna królowa Szwecji Krystyna. Znajdowało się tu mnóstwo bezcennych dzieł sztuki; obrazy starych mistrzów, gobeliny i rzeźby antyczne. Wiele z nich z nich zakupił don Livio przed jej śmiercią 10 lat wcześniej.
Marysieńka była w Watykanie osoba wyczekiwaną. Już w trzy dni później Innocenty XII przyjął królową na prywatnej audiencji. Przyjechała trzema karocami don Livia. Zgodnie ze zwyczajem pozostawiła w przedpokoju rękawiczki i wachlarz. Ucałowawszy stopę i rękę Ojca Świętego, usiadła po prawej jego stronie. Rozmawiali ze sobą ponad pół godziny za pomocą tłumacza w osobie księdza Kurdwanowskiego. Innocenty XII bardzo łaskawie odnosił się do polskiej monarchini. Rozrzewnił się, gdy wspominał swe młode lata, które spędził w Warszawie. Dobrze pamiętał tez ślub,, jaki połączył Marię Kazimierę z marszałkiem wielkim koronnym Sobieskim. Mówił długo o Janie III, chwaląc jego czyny i zasługi dla Watykanu i chrześcijańskiej Europy. Na zakończenie audiencji przyprowadzono przed oblicze papieża królewska wnuczkę. Papież udzielił królowej i jej wnuczce błogosławieństwa, życząc równocześnie jak najszczęśliwszego pobytu w Rzymie.
Zanim nastąpił triumfalny wjazd polskiej monarchini do Watykanu, Marysieńka oddała się pobożnym praktykom. Przybyła tu w czasie Wielkiego Postu. W Wielkim Tygodniu uczestniczyła we wszystkich modłach w bazylice św. Piotra. W swej rezydencji umyła nogi trzynastu ubogim, a potem służyła im przy obiedzie. Tą pobożnością wprawiła w zachwyt Rzymian i zyskała sobie uznanie Stolicy Apostolskiej. W pierwszy dzień świąt Wielkiej Nocy, po błogosławieństwie Innocentego XII, podejmował ja dwór papieski.
Jeszcze nie zdążyła się dobrze rozgościć, a już większość czasu poświęcała na odwiedzaniu tak licznych w Rzymie kościołów. Duchowieństwo przyjmowało ją u bram świątyń wśród bicia dzwonów. Gdy orszak jej przejeżdżał ulicami, Rzymianie witali ją oklaskami. „To tu potrzeba mieszkać, gdzie umie się żyć i oddawać należne honory” – pisała ukontentowana licznymi honorami.
Trzy miesiące po przybyciu do Rzymu, odbył się w końcu uroczysty wjazd królowej Polski do pałacu kwirynalskiego. Tyle czasu pochłonęło uszycie liberii dla służby oraz inne przygotowania. 21 czerwca 1699 roku wyruszył z pałacu odescalchich długi sznur karoc. Na placu kwirynalskim wojsko papieskie prezentowało broń. A potem książę Poli wiódł Królową po stopniach do Sali audiencyjnej. W Sali tronowej czekał na polska monarchinie papież Innocenty XII. Maria Kazimiera wkroczyła przed jego oblicze z rozpuszczonym trenem. Rozmawiali ze sobą, jak i za pierwszym razem, za pośrednictwem kanonika Kurdwanowskiego. Po skończonej audiencji wprowadzono do Sali cały orszak królowej, a Innocenty XII pobłogosławił go. Potem służba papieska podała napoje chłodzące. Z pałacu kwirynalskiego Marysieńka udała się do bazyliki św. Piotra, aby pomodlić się u grobu Apostołów. Odtąd zaczęło się dla niej codzienne życie w Rzymie.