Kardynał d’Arquien, sędziwy ojciec Marysieńki, (gdy przybyli do Rzymu miał 97 lat), należał do tych, którzy wzbudzali największy gniew papieża. Nadal – jak w czasach młodości i wieku dojrzałego – lubił spędzać czas w gronie młodych i urodziwych kobiet, zalecał się do dwórek córki, lubował się w balach i biesiadach. Wśród zamieszkujących Rzym purpuratów, wielu było dalekich od świętości, ale w przeciwieństwie do nich kardynał d’Arquien nie dbał wcale o zachowanie pozorów. Oddawał się namiętnie hazardowi.
Marysieńka wpływała na życie kulturalne Watykanu. Co roku urządzała serenady w wybudowanym specjalnie dla koncertów tempietto. Ta z roku 1712 była szczególnie ważna – przygotowana została bowiem na pamiątkę odsieczy wiedeńskiej, a uświetniła ją kompozycja Domenika Scarlattiego – nadwornego kompozytora Jej Majestatu. Wielkim powodzeniem cieszył się też teatr Marysieńki, którego animatorem stał się Aleksander.
Klemens XI lubił Marysieńkę. Miał do tej de facto zdetronizowanej królowej Polski wielka słabość. Kiedy więc August II kazał w 1704 roku porwać i uwięzić w twierdzy Pleissenburg Jakuba i Konstantego Sobieskich, papież nie tylko przysłał do pałacu Zuccari kardynała Sacripanti z wyrazami ubolewania, ale pchnął także kuriera z listem do Augusta II. Domagał się w nim uwolnienia królewiczów przez wzgląd na Jana III wybawcę Wiednia oraz królową, która swą pobożnością buduje cały dwór papieski.
Skłonność papieża ku pięknej Marysieńce nie przeszkadzała mu jednak w prowadzeniu podwójnej gry. Z jednej strony nie szczędził Klemens XI „wielkich oznak przyjaźni” królowej Polski, z drugiej zaś jednak potajemnie popierał Sasa, bo August przechodząc na katolicyzm dla zdobycia korony po Sobieskim zaskarbił sobie łaski Rzymu. Kiedy więc Marysieńka chciała wykorzystać dzień św. Stanisława – patrona Polski, do demonstracji przeciw Sasowi, spotkała się z naganą papieża. W portalu narodowego kościoła Polaków tradycyjnie zawieszano w tym dniu portrety Klemensa XI i Augusta II Sasa. Tym razem Marysieńka rozkazała w portretu Sasa umieścić wizerunek Jana III. Kiedy tak się stało, poseł saski Lagnasco udał się niezwłocznie z protestem do papieża. Na jego rozkaz portret Wettyna powrócił na swoje miejsce. W odpowiedzi Sobieska dała do zrozumienia głowie Kościoła, że czuje się urażona. Ta sprawa stała się pierwszą z, wielu, które poróżniły królową Polski i papieża.
Po elekcji Leszczyńskiego papież opowiedział się jednak bez wahania za Wettynem, zapewniał go, że może liczyć na poparcie, ale zarazem domagał się wypuszczenia obu Sobieskich. Mimo zadrażnień w stosunkach między papieżem a królową Polski, Klemens XI przyjął Marysieńkę na audiencji. Prosiła go usilnie o nowe interwencje u Sasa i Leopolda I w sprawie swych uwięzionych synów. Pod wrażeniem tych próśb papież skierował jeszcze kilka pism do Augusta II. Jednak królewicz odzyskali wolność dopiero jesienią 1706 roku i to dzięki orężu króla Szwecji Karola XIII, nie zaś łasce Augusta II, pozostającego głuchym na żądania papieża.
Polityka, co rusz łączyła Marysieńkę z Klemensem XI. Elektor Bawarii – mąż córki Marysieńki i Sobieskiego Teresy Kunegundy, walczący po stronie Ludwika XIV – króla Francji w wojnie o sukcesję hiszpańską, doznał druzgocącej klęski w bitwie pod Hochstadt 13 sierpnia 1704 roku. Zmuszony był uchodzić na zachód. Przekazał, więc swą regencje żonie, jednak by ta przybyła do niego do Brukseli. Jej miejsce zajęła Marysieńka, która zadbałaby o Bawarię, jak i swoje wnuki. Królowa Polski i papież często spotykali się w tej sprawie, co wzbudziło podejrzliwość akredytowanych w Rzymie dyplomatów. Próbowali oni udaremnić wyjazd królowej z Rzymu. Jednak ona postawiła na swoim. Przy cichym poparciu papieża liczącego na to, że Marysieńka będzie jego potajemnym posłem, królowa Polski, wyruszyła w drogę 14 lutego 1705 roku pożegnawszy się z Ojcem Świętym serdecznie. Jechała incognito z małym orszakiem jako polska szlachcianka. Towarzyszył jej na polecenie papieża kapitan gwardii papieskiej hrabia Saint – Martin. Klemens XI wydał też rozkaz, aby królewska podróżniczkę przyjmowano gościnnie we wszystkich jego posiadłościach. W Padwie Marysieńka spotkała się ze swą „Pupusieńka” – jak od dzieciństwa nazywała Teresę Kunegundę – i usiłowała wywiązać się z tajnych p[poleceń papieskich, prowadząc ożywiona korespondencje z cesarzem Austrii Leopoldem I, elektorem bawarskim Maksymilianem Emanuelem, a nawet z jego stronnikami w Bawarii.
Kiedy wróciła do Rzymu, pomagać zaczęła kardynałowi de La Tremoille w zabiegach zmierzających do przełamania nieprzychylnego stanowiska dworu papieskiego wobec Leszczyńskiego. Zajęła się też nominacją nowego kardynała protektora Rzeczypospolitej – Barberiniego.
Jednak rola jej w Watykanie słabła. Czego dowodem stały się zmiany w ceremoniale. Dotąd kardynałowie zdejmowali birety przed koronowanymi głowami. Teraz nowo mianowani kardynałowie złożyli kilka wizyt Sobieskiej, nie zdejmując biretów. Sobieska broniła się przed poniżeniem, zmieniając swój ceremoniał. Zdejmujących birety odprowadzała zgodnie z tradycja do samych drzwi, a zwolenników nowego ceremoniału – tylko do połowy Sali tronowej. Postępowanie takie wzbudziło wśród purpuratów ostatniej promocji duże niezadowolenie. Sprawa zdejmowania biretów oparła się w 1710 roku o papieża. Zwolennicy nowego ceremoniału oznajmili bezpośrednio papieżowi, że będą zmuszeni zaprzestać odwiedzania królowej. Marysieńka odpowiedziała na to, że chętnie obejdzie się bez takich wizyt. Klemens XI udał, więc, że potępia kardynałów nowej promocji, ale nie czynił nic dla uporządkowania owej drażliwej dla Marii Kazimiery sprawy. Wtedy to rozgniewana królowa po raz pierwszy postanowiła opuścić Rzym. Rozpoczęła starania o pozwolenie Ludwika XIV na zamieszkanie we Francji.
Sprawa biretów zbiegła się z inną, także bolesną dla Marysieńki. Jej pajukowie wdali się w bójkę ze strażnikami miejskimi, zwanymi zbirami, których dotkliwie pobili. Klemens XI postanowił ukarać przykładnie winnych, wypędzając ich ze Stolicy Apostolskiej. Rozgniewał się niezmiernie, kiedy dowiedział się, że jeden z nich był już wcześniej zabójcą, skazanym zaocznie już kilka razy. Maria Kazimiera nie bacząc na to, trzymała go na swej służbie. Towarzyszył jej nawet podczas audiencji w pałacu papieskim, co wyprowadziło już całkowicie Klemensa XI z równowagi. Sobieska faworyzowała pajuka i chcąc wyjednać dla niego przychylność papieża, zagroziła, że jeśli tego nie uczyni, wyjedzie na zawsze z Rzymu. Zabrała swój dwór i w pełni lata 1710 roku opuściła Watykan zamieszkując w Genui, gdzie wynajęła rezydencję. Wzajemne stosunki uległy ochłodzeniu.
Tymczasem w Rzymie nie ustawano w zabiegach nad pogodzeniem królowej Polski z papieżem. Kierował nimi kardynał Ottoboni. Pierwszy do zgody rękę wyciągnął papież. Ale Sobieska nawet nie uległa, gdy Klemens XI zaproponował jej zręcznie spotkanie w rocznicę bitwy wiedeńskiej. W tydzień później udała się jednak do pałacu papieskiego na audiencje pojednawczą. Powróciła z niej wielce zadowolona. Jeszcze spędzi w Watykanie kilka lat, zanim decyzja o wyjeździe do Francji dojrzeje ostatecznie w 1714 roku.
Układy z Klemensem XI stały się coraz bardziej zawiłe. W 1711 roku Klemens XI zakazał Sobieskiej wydawania corocznego balu w karnawale. Królowa – choć w młodości bardzo lubiła tańce, teraz wydawała bale przede wszystkim dla wnuczki. Nic nie robiła sobie z zakazu papieża. Rok później Klemens XI znów wydał zakaz organizowania balu w pałacu Zuccari i ostrzegł rzymska arystokrację, że sporządzi listę uczestników zabawy u królowej Polski… Po takim oświadczeniu zjawiło się tam zaledwie kilka odważnych dam oraz trochę bawiących w Rzymie cudzoziemców. To towarzyskie fiasko królowej Polski w Watykanie.