К моменту восхождения на престол и коронации Тутмосу II исполнилось не более двадцати лет. Он имел хрупкое телосложение и настолько слабый характер, что находился под полным контролем царицы-матери Яхмес и своей весьма энергичной и не менее честолюбивой супруги Хатшепсут.
Примерно в это время в Египет пришли тревожные вести о волнениях в провинциях империи. Такая ситуация часто повторялась при смене правителя. В Нубии вспыхнуло восстание, и египетские жители страны со своими стадами укрылись за «стенами крепостей, которые… Тутмос I построил, чтобы сдерживать непокорных иноземцев». Они, должно быть, включали укрепление на Томбосе и другие крепости подобного характера. Когда стало известно о восстании, «его величество разгневался, словно леопард, услышав это. Тогда его величество сказал: „Пока я живу, пока люблю Ра, пока восхваляю отца моего, господина богов Амона, владыку Карнака, я не позволю ни одному из их мужей жить!“ Тогда послал его величество большое войско в Нубию… чтобы повергнуть всех, кто восстал против его величества и взбунтовался против господина Обеих Земель. Войско это достигло презренной страны Куш. Мощь его величества вела его, и ужас перед ним расчищал путь его. Потом войско его величества сокрушило этих варваров, и никому из их мужей не было позволено жить, как и велел его величество, кроме одного из сыновей правителя Куша, который был привезен как пленник вместе с [несколькими] слугами их в место, где был его величество, и помещен под ноги Благого Бога [царя]».
Тутмос появился на балконе дворца и приказал, чтобы к нему привели пленников. Так Нубия снова стала «владением его величества, как это было изначально, люди были в ликовании, вельможи радовались, возносили они хвалы господину Обеих Земель и славили этого великого бога [царя] в соответствии с его божественностью».
Мало что еще известно о военных кампаниях Тутмоса II, за исключением похода в страну Шасу, который едва ли являлся чем-то большим, нежели нападением на кочевников Синайского полуострова или Сирийской пустыни.
Благодаря удивительной иронии судьбы женитьба Тутмоса II, как и брак его отца, не привела к появлению наследника мужского пола. Поскольку у него родились лишь две дочери, снова возникло беспокойство о том, кто займет престол в случае его ранней кончины — что было вполне вероятно, учитывая его слабое здоровье. Поэтому, чтобы сохранить власть династии, Тутмос назвал своим наследником малолетнего сына от младшей жены — мальчика, которого тоже звали Тутмосом. Он назначил этого ребенка своим соправителем и, чтобы придать еще больше силы своему выбору, женил его на его сводной сестре Меритре, которая была дочерью Тутмоса II и Хатшепсут и, соответственно, истинной наследницей престола.
Поэтому после смерти Тутмоса II (около 1504 г. до н. э.) этот молодой царевич взошел на трон и был коронован как Тутмос III. Однако он не смог принять бразды правления. В годы его несовершеннолетия его мачеха и теща (благодаря его женитьбе на Меритре) — вдова царя Хатшепсут — приняла на себя управление страной. Один из чиновников того времени описал эту примечательную ситуацию цветистым египетским языком:
«Тутмос II отправился на небо и присоединился к богам. Его сын [Тутмос III] вступил на его место как царь Обеих Земель и правил на троне того, кто породил его. Его сестра [в действительности сводная сестра Тутмоса II], „супруга бога“ Хатшепсут, управляла страной. Обе Земли были под ее волей и служили ей. Египет был в повиновении… ибо она была правительницей, прекрасной планами, которая убеждала Обе Земли речами своими».
Несмотря на то что Хатшепсут полностью контролировала правительство, тогда как юный царь оставался в тени, все же официально она являлась не больше чем вдовой царя, «божественной женой [супругой бога] и великой царской супругой» умершего фараона. Рельефы периода регентства изображают ее стоящей позади Тутмоса III.
Однако через несколько лет она пренебрегла своими ограничениями из-за честолюбия или по другим причинам, нам неизвестным. Вместо того чтобы отказаться от регентства, как только Тутмос III достиг совершеннолетия, Хатшепсут присвоила титулы правящего фараона Египта. Теперь она стала называть себя «Хором [женского рода], царицей [по-египетски слово „царица“ писалось точно так же, как слово „царь“] Верхнего и Нижнего Египта, дочерью Ра» и, в соответствии с древней традицией, особым царским именем Камаатра (Мааткара). Из длинного ряда титулов и эпитетов фараона, которыми привыкли пользоваться египетские цари, Хатшепсут не стала принимать лишь один. Это было обозначение «могучий бык», которое, понятно, едва ли подходило женщине, даже если она являлась царицей.