У 1699 році польський сейм ухвалив рішення відібрати у Палія землі на Правобережжі та ліквідувати козацтво зовсім, усі протести з цього приводу були проігноровані. Новий польський король Август II деякий час вагався, не бажаючи збройного конфлікту з таким славетним воїном, але кінець кінцем направив Палієві письмову вимогу, щоб той розпустив козацьке військо, передав землі наміснику корони і покинув Правобережжя. Та, знаючи репутацію Палія, Август почав збирати війська, не чекаючи відповіді. Влітку 1702 року Семен Палій і Самусь видали універсал про початок повстання проти Польщі. На захист вільного порядку повстало не тільки козацтво – у кожному селі формувалися повстанські загони з мирних хліборобів, які не бажали становитися хлопами шляхти.
Бойові дії у Брацлавському і Подільському воєводствах, які перекинулись на Волинь та навіть у Галичину, дуже налякали польських шляхтичів. Вони тікали з маєтків або готувалися переживати осаду за мурами своїх замків. Дрібна українська шляхта на чолі із Братковським приєдналася до повстання, маючи надію взяти участь у перерозподілі відібраних у поляків маєтків. Семену Палію не бракувало військової фортуни: у жовтні 1702 року його змішана армія здобула блискучу перемогу над польським військом та викинула з Бердичева двотисячний гарнізон Потоцького. Після успішних наступів армія Палія здобула Вінницю, Бар, Дунаївці та Меджибіж. Біла Церква здалася після довгої облоги, туди Семен Палій і переніс свій осередок.
Польща схаменулася та почала готувати контрудар. На початку 1703 року з Волині, Литви та Галичини посунули на Україну військові частини, що в купі налічували до 30 тисяч воїнів і понад 50 гармат. Добре знаючись на звичаях козаків, поляки почали наступ, коли більша частина вояків та селян розбрелася по домівках на зимування. Завдавши кілька вельми дошкульних ударів, поляки вдалися до дипломатії та домовилися з татарами про напад на українські землі з півдня. Але головною «таємною» зброєю поляків була змова з московським царем. У критичний момент протистояння цар Петро І надіслав Палію наказ, датований 2 березня 1704 року, яким звелів негайно скоритися законній владі польського короля та покинути Білу Церкву, погрожуючи, що в іншому випадку московські війська змусять його до того. Самусь, як наказний гетьман Правобережжя, мав підкоритися Мазепі та склав свою булаву. Але Семен Палій проігнорував вимогу царя і вирішив боротися. Він закликав під свої знамена якомога більше волелюбних людей та не припиняв діяльності аж до прибуття Мазепи на Правобережжя на чолі великих збройних формувань у травні 1704 року. Палій передав Мазепі Білу Церкву без бою, а сам без перешкод перевів свій осередок до Немирова. Виникає питання: чому Мазепа не захопив Палія в полон? Існує припущення, що між Палієм та Мазепою були таємні домовленості. Так, вони часто зустрічались особисто, навіть після того, як у травні 1704 року Мазепа дістав від Москви доручення заарештувати Палія. Для гетьмана було вигідно зберігати статус-кво, але це не задовольняло ні поляків, ані російського царя. Мазепа був змушений заарештувати Палія, коли той прибув до його стану на переговори. По дорозі до Батурина Палій втік, можливо, йому допомогли козаки з табору Мазепи. На нього було оголошено полювання, і він не зміг дістатися безпечного місця. Палія було схоплено та відправлено до Москви. Після року ув'язнення цар видав наказ заслати полковника Семена Палія у Сибір, до Томська. Арешт Палія означив кінець повстання. Усі регулярні козацькі частини Правобережжя підкорилися гетьману всієї України Мазепі. Тепер Польщу і Росію зв'язував «вічний мир», і польські пани почали повертатися на правобережні українські землі.
Так закінчилась Козаччина та почалася нова фаза боротьби – Гайдамаччина. Змінилися і форми боротьби, відтепер це були не сплановані воєнні дії, а некоординовані акції озброєних повстанських загонів. Та мета боротьби була тою ж самою – відродження вільної Української держави без ляхів, без холопа та пана.
Наступних п'ять років Правобережжя перебувало в злуці із Лівобережжям, гетьман Мазепа керував усією Україною, але з постійною оглядкою на Польщу та Москву. Однак невдача дуже цікавого та амбіційного проекту Мазепи, який мріяв очолити незалежну Україну, знов поновила розподіл України та боротьбу за сфери впливу. То був час інтриг, але кінець кінцем цар Петро у договорі з Туреччиною від 3 липня 1711 року зобов'язався вивести свої війська з Правобережжя та повернути його під польську руку. Це було наче віддзеркаленням того, що мало місце чверть сторіччя назад: Правобережжя знову віддають Польщі, а гетьман Скоропадський, як раніше гетьман Самойлович, проводить масове переселення українського населення на Лівобережжя. Але цього разу багато з тих, хто оселився на Правобережжі за Семена Палія, залишилося там. Тому нові поселенці з Волині та Галичини змішалося з людьми, які пам'ятали, що були вільними та були готові боротися за це. Про той час історик Микола Костомаров писав: «Ім'я Богдана Хмельницького було відоме і старому, і малому, відоме не з книг, а з живого передання, переданого батьками дітям, українські матері за панською пряжею співали дітям про те, як то колись їхні предки козаки панськими трупами греблі гатили. Таємна надія на визволення з ляської неволі не покидала український народ…»