В Средневековье бытовали и другие суждения о назначении Колизея. Живший в XII веке английский путешественник «мастер Грегори» заявлял, что Колизей был дворцом римских императоров Веспасиана и Тита, и только в XV веке итальянские гуманисты, изучив сохранившиеся классические источники, пришли к твердому заключению, что Колизей являлся амфитеатром, в котором проводились гладиаторские бои. Однако и в те времена Колизей полагали таинственным, мрачным местом, где обитает нечистая сила и царствует магия.
В XVI веке флорентинец Бенвенуто Челлини, известный скульптор и ювелир, вместе с сицилийским священником (втайне занимавшимся некромантией) и несколькими своими друзьями дважды в ночное время посещал Колизей, чтобы с помощью черной магии вызвать дух своей почившей возлюбленной. Челлини в «Автобиографии», повествуя о посещении Колизея, рассказывает о том, что первая ночь прошла тихо, без происшествий, дух возлюбленной вызвать не удалось. А вот во вторую ночь вместо духа почившей женщины невесть откуда появились страшные, богомерзкие дьяволы, едва не лишившие всех рассудка. Положение спас один из приятелей Бенвенуто, который (как деликатно описал происшествие Джон Эддингтон Саймондс, переводчик труда Челлини) «издал со страху такой оглушительно громкий звук, сопроводившийся непомерным зловонием, что все дьяволы бросились врассыпную и стремглав умчались прочь». До смерти перепуганная компания тут же покинула Колизей, рассуждая о том, что за дерзкий поступок их, по всей вероятности, ждет страшное наказание, тем более, что затесавшийся в компанию мальчик подливал масла в огонь, уверяя, что видит, как несколько дьяволов неотступно за ними следуют, прыгая с крыши на крышу.
Сейчас трудно себе представить, что было время, когда считали, что Колизей предназначался не для гладиаторских поединков и травли зверей, а был построен с иными целями. Однако это ощущение можно понять: к XI веку связь полуразрушенного античного монумента с его первоначальным истинным назначением перестала существовать. К тому времени представления в Колизее не ставились в течение нескольких веков. Последние гладиаторские бои, согласно сохранившейся информации, проводились в амфитеатре в середине тридцатых годов V века, а последняя травля зверей — в 526 году.
В 523 году римский сенатор Кассиодор направил послание консулу (отвечавшему за проведение в Колизее травли зверей) для передачи Теодориху, королю остготов, правителю Рима. В своем послании Кассиодор порицал жестокость и насилие на аренах амфитеатров, приводящие не только к смерти животных, но порой и людей. Рассказывая о своих впечатлениях от травли зверей, Кассиодор, в частности, пишет: «Один из бойцов, полагаясь лишь на свое копье, которое, как мне представлялось, того и гляди сломается, с таким безрассудством атаковал разъяренных животных, что казалось, он ищет смерти, которой, разумеется, хотел избежать». Однако в своем послании Кассиодор дает ясно понять, что травля зверей все еще популярна среди простого народа (правда, в этом месте послания рукой Кассиодора, вероятно, водило презрение к римской черни, которой, по мнению знати, нравилось то, что аристократия осуждала). Как бы там ни было, Кассиодор настоятельно просил Теодориха запретить травлю зверей и покончить с насаждением жестокости и насилия.
Было бы отрадно считать, что конец кровавым представлениям в римских амфитеатрах связан с успехами христианства, которое Константин, ставший римским императором в начале IV века, превратил в государственную религию. Однако изданные Константином законы, касавшиеся запрещения гладиаторских игр, были столь же неэффективны, как, к примеру, инициативы нашего времени, касающиеся ограничения скорости на автомобильных дорогах. Кроме того, Константин был непоследователен. В тридцатые годы IV века он разрешил проводить гладиаторские бои в Гиспелле, с тем чтобы жителям этого города не приходилось совершать долгого путешествия в Вольсинии, город, где подобные представления продолжали даваться, несмотря на запреты.