Хорошо понимая недостаточность военных сил своей страны и превосходство турецких сил по численности и организации, Константин был глубоко убежден, что без военной помощи со стороны западных держав грекам не удастся удержать на долгое время даже тень своей древней монархии. В таком убеждении он горячо и искренно желал объединения церквей — греческой и латинской. В этом он решительно не соглашался с большинством греческого народа и с некоторыми из своих родных братьев. Его политические взгляды получили практическое применение, когда он стал управлять Пелопоннесом во второй раз, почти как независимый властитель. Предполагаемый наследник, принц Феодор, в 1443 году, неожиданно пожелал обменять свои владения в Пелопонесе на Селимврию, где правил Константин. Последний, всегда готовый оказать услугу, с удовольствием исполнил желание своего брата и с 1444 года мы уже застаем его деспотом Мизитры.
Сочувствуя проекту лиги христианских держав против турок, он сразу начал собирать войско в Пелопоннесе и усиливать свои укрепления, воздвигнув стену на узком перешейке Гексамилионе. Уведомленный папой, что король Владислав венгерский и польский и знаменитый Гуниади идут на Адрианополь, Константин немедленно напал в северной Греции на сосредоточенные там турецкие силы. Он одержал победу в различных столкновениях, и шел с целью очистить Ахею и от турок, и от власти последнего французского ее владельца, герцога Нерио; но вдруг до него дошло известие, что венгерская армия разбита турками при Варне (10 ноября 1444 г.) и он должен был снова отступить в Пелопоннес.
Император Иоанн и его советники были слишком хитры, чтобы скомпрометировать себя в глазах султана. Они не послали вспомогательного отряда на помощь христианской армии под начальством Гуниади, а также не сделали ни малейшего усилия, чтобы помешать переходу турецких сил из Азии в Европу. В Константинополе была сильная туркофильская партия, и ей часто удавалось навязывать свою программу императору. Эта программа состояла в соблюдении пассивного образа действия, с целью избегать нападения со стороны султана. В доказательство мудрости своей политики, туркофильская партия могла указать не только на венгерскую катастрофу при Варне, но также и на бедственные последствия, постигшие антитурецкую политику простого патриотического воина Константина. Султан Мурад произвел нашествие на Грецию (осенью 1446 г.), штурмовал крепости на перешейке (4 декабря) и распустил по полуострову свою вольную кавалерию, которая грабила, резала и разрушала все, попадавшееся на ее пути. Греки громко заявляли, что сражение при Гексамилионе было проиграно только вследствие измены албанских волонтеров. Как бы то ни было, Константин принужден был просить мира у султана, выражая готовность занять положение вассала и платить ежегодную дань. Мир был заключен, а весною 1447 года Константин и брат его Фома лично ездили в Фивы выражать верноподданические чувства султану Мураду II.
Народ Морей страшно страдал под игом турецкого нашествия. Не менее 60 000 мужчин и женщин были уведены в плен. Пострадавшие возлагали всю ответственность на Константина; туркофилы в Константинополе громко выражали свое негодование по поводу западнической латинофильской политики Константина. И даже те, кто ни на минуту не сомневался в искренности патриотических мотивов Константина и вообще в разумности его программы, не могли не признать, что какой-то странный рок был единственным результатом его патриотизма и мудрости. Тогда-то и начало распространяться между суеверными греками впечатление, будто Константин родился под «несчастной звездой».