Его взгляды претерпели серьезные изменения, что со временем привело Гладстона в лагерь либералов. Постепенное осмысление ситуации в государстве, задач политика в новых условиях стали результатом глубоких размышлений, гибкости ума, открытости к новым явлениям, способности отказаться от заблуждений. Гладстон осознает необходимость осуществления преобразований в социальной и политической областях, против которых выступали крайние тори. В 1850-х годах Гладстон окончательно порвал с консерваторами, а после смерти Пальмерстона стал лидером либералов в палате общин. Глубоко религиозный человек, с начала пятидесятых годов он медленно шел к принятию идеи религиозной терпимости. В 1865 году он заявил о неудовлетворительном положении англиканской церкви в Ирландии. Церковь опиралась на протестантское меньшинство населения, однако католическое большинство уплачивало обязательную десятину. Первым законом правительства Гладстона в 1869 году стала ликвидация государственного статуса протестантизма в Ирландии. Действия Гладстона вызвали бурное негодование его противников. Университет Оксфорда, который он представлял в 1847–1865 годах в парламенте, разорвал с ним связи. Однако глава правительства не сомневался в своей правоте и впоследствии говорил о необходимости подобных перемен в Шотландии и Уэльсе.
Первый кабинет Гладстона вошел в историю как реформаторское правительство. Оно провело те назревшие реформы, которые откладывал Пальмерстон: были пересмотрены принципы приема на гражданскую и военную службы и отменена система продажи должностей, введено тайное голосование на выборах в парламент, всеобщее начальное образование, легализованы профсоюзы. Его колониальная политика была направлена на расширение сферы влияния Великобритании и предоставление большей самостоятельности переселенческим колониям, которая состояла в развитии форм самоуправления, расширении экономических связей между метрополией и доминионами на основе принципов свободной торговли.
После отставки кабинета Гладстон сложил с себя обязанности лидера либеральной партии, полагая, что пик политической карьеры пройден. Усиление католицизма и нонконформизма в Британии, а также успехи науки вызвали в обществе в 1860–1880-х годах пристальное внимание к религиозным проблемам. Гладстон полагал, что наступало время борьбы за умы человечества в вопросах веры, и многочисленными публикациями принял участие в этом «сражении».
В 1880–1885 годах второе правительство Гладстона продолжило реформы и экспансионистскую политику своих предшественников — консерваторов, подавило движение в Ирландии. Одновременно премьер искал иные, несиловые пути решения проблем этой части королевства, увидел выход из кризисной ситуации в предоставлении Ирландии самоуправления и упорно добивался его осуществления.
Совершенно справедливо и удивительно точно Дизраэли подметил разницу между собой и Гладстоном в отношениях с королевой. Если Гладстон видел в ней олицетворение института монархии и соответственно вел себя с ней, то сам Дизраэли видел в ней женщину. Мягкое почтительное поведение в большей мере импонировало Виктории, что позволяло министру добиваться желанной цели. В том случае, когда его дипломатия терпела крах, он все равно поступал так, как считал нужным.
Суть разногласий между Дизраэли и Гладстоном состояла также и в различных взглядах на империю, темпы ее расширения, экономическое бремя, связанное с содержанием колоний, взаимоотношения метрополии и зависимых территорий. Основанные выходцами из Великобритании колонии и присоединенные или захваченные земли с многочисленным местным населением имели различный статус в империи. Это обстоятельство и определяло неодинаковую политику по отношению к ним. Будучи приверженцем идей либерализма, Гладстон проводил курс на расширение прав переселенческих колоний и сокращение расходов государства, связанных с управлением ими. Действовавший более жестко Дизраэли в расширении владений, усилении связей с ними видел мощную экономическую и политическую поддержку Британии.