Отношения Костромского и Московского княжеств в разное время было неодинаковым, временами даже открыто враждебным. Так, в начале ХIV в. Кострома поддержала в борьбе за великое княжение тверского князя Михаила против московского князя Юрия и была разгромлена в 1318 г.
В ХIII – ХIV вв. процесс объединения русских земель завершился, и Кострома с середины ХIV в. (первая половина 1360-х гг.) окончательно вошла в состав Московского княжества (государства), с тех пор ее жизнь, история стали неотделимой частью развития экономики, политики, культуры большого русского государства. С середины ХIV в. Кострома стала опорным пунктом русского государства в Поволжье, тогда был построен костромской кремль с дубовыми стенами.
Свободолюбивые костромичи в ХIV – ХV вв. играли активную роль в русском освободительном движении. В 1360 г. костромичи выступили инициаторами похода на золотоордынские города Поволжья. В 1380 г. в Куликовской битве участвовал костромской отряд под предводительством Ивана Родионовича Квашни.
Во второй половине ХIV в. Кострома оценивалась как важный речной порт, куда приезжали русские и восточные купцы. Город слыл богатым и был завидной добычей для его завистников.
Его 2 или 3 раза, в том числе особенно сильно в 1375 г., разоряли отчаянно смелые ушкуйники из Великого Новгорода (им даже удавалось захватить Казань и столицу ордынцев Сарай), приплывавшие сюда чуть ли не на 70 ладьях. Ушкуйники без разбора грабили русских и иностранных купцов. Чтобы наказать неугомонных речных разбойников – новгородских ушкуйников, – князь Дмитрий Донской в 1386 г. ходил с большой ратью на Великий Новгород (но ловкие и богатые новгородцы откупились деньгами и пообещали наказать виновных ушкуйников).
Беспокойство Костроме доставляло и сильное Галицкое княжество. Галицкие и московские князья боролись в 1425–1453 гг. за московское великое княжение, нередко они захватывали и грабили Кострому в пылу их борьбы. Тем не менее костромская рать принимала участие в походах великого московского князя Ивана III против Великого Новгорода в 1471 и 1478 гг.
Страдала Кострома от набегов волжских булгар, или казанских татар. Так, в 1540-е гг. Кострома трижды подвергалась нападению казанских татар; в 1549 г. они были разбиты костромским ополчением на р. Язовке.
После покорения войсками царя Ивана Грозного Казанского ханства (1552) военное значение Костромы снизилось, но усилилась ее значимость как крупного центра ремесла и торговли. Сообразительные костромичи и прежде всего купцы стали посредниками в транзитной торговле, ведь в Кострому стали в больших размерах привозить товары из Средней Азии, из Персии, была учреждена английская фактория.
Тяжелый период пережила Костромская земля во главе с Костромой в Смутное время. В 1608 г. поляки заняли Кострому. Но в результате народного восстания в Галиче в том же году галичане и костромичи освободили Кострому. Однако с помощью изменников-бояр польский отряд А. Лисовского подавил восстание в Костроме. В начале 1609 г. народное ополчение подошло к Костроме и выбило из нее поляков, которые спрятались за мощными стенами тогда загородного Ипатьевского монастыря. Русское ополчение осадило монастырь, где засели поляки – сторонники Лжедмитрия II. Осада длилась 6,5 месяца. «Служилые человеки» Константин Мезенцев и Николай Косыгин смогли заложить бочку с порохом под стену монастыря и взорвать ее часть, но сами они погибли. Полякам отчасти удалось прорвать осаду, и они бросились к Святому озеру, где их догнали и истребили, а многие из них утонули в этом озере. В честь победы над поляками на Святом озере поставили (1700) часовню Происхождения честных древ Животворящего Креста. Костромское ополчение, изгнав мятежников из Костромы и Ипатьевского монастыря, сыграло заметную роль в борьбе с польской интервенцией, влившись в народное ополчение князя Д.М. Пожарского и старосты К.М. Минина.
Часовня Животворящего Креста на Святом озере
В 1613 г. в костромском Ипатьевском монастыре выбранный в Москве русским государем 17-летний Михаил Федорович Романов (1596–1645) с позволения матери-инокини Марфы (Ксения Ивановна Шестова, умерла в 1631 г.) согласился стать царем, когда к нему из Москвы прибыли Великое посольство и костромичи с духовенством.
В ХVIII в. произошли существенные изменения в экономике Костромского края, связанные с формированием в России капиталистического уклада. В ХVIII в. получили дальнейшее развитие крестьянские промыслы и городские ремесла. Возникло отходничество, крестьяне-оброчники стали работать в разных городах России. В середине ХVIII в. на Костромской земле появились первые полотняные мануфактуры, а к началу ХIХ в. Костромская губерния уже занимала второе место в стране по выработке льняных изделий и первое – по вывозу их за границу. Росту объемов промышленного производства способствовали строительство железных дорог и возникновение акционерных пароходных обществ. Эти пароходные общества доставляли костромским фабрикантам по р. Волге сырье и обеспечивали сбыт произведенной на их предприятиях продукции, которую везли на Нижегородскую ярмарку, в другие торговые центры на Волге.