Поклеп православного фанатика Шестакова великий князь Иван решил использовать в качестве предлога для новой агрессии — в соответствии с принципом, четко сформулированным в более позднюю эпоху баснописцем И. А. Крыловым: «ты виноват уж тем, что хочется мне кушать!».
Готовясь к нападению, Иван III заключил военный союз с Крымским ханством. Формальным предлогом для начала войны стали ложные слухи о гонениях на православное население в ВКЛ, а также новый переход порубежных князей Литвы под власть Москвы.
В апреле 1500 года в Москву приехало посольство от Александра Казимировича во главе со смоленским наместником Станиславом Кишкой, которое попыталось снять напряжение между государствами. Великий князь Александр требовал не «чинить более кривд» на границах. Но московский хитрец всю вину переложил на Александра и, отослав назад послов, направил в ВКЛ свое войско. Уже 3 мая 1500 года воевода Яков Захарьин двинулся к Брянску. Только после этого в Вильню был отправлен гонец И. Телешов с грамотой, объявлявшей, что Иван III «за христианство хочет стояти» и потому начинает войну.
Благодаря такому приему (уже тогда он был назван «воровским обычаем») войско Якова Захарьина без особого труда заняло северские города Брянск, Путивль, Мценск, Серпейск, Стародуб, Любеч, Новгород-Северский, Рыльск, а также Гомель. На сторону Москвы перешли князья Масальские и Трубецкие. Вторая группировка войск во главе с Юрием Захарьиным (братом Якова) пошла к Смоленску и Дорогобужу. Третья группировка стояла наготове в Великих Луках, четвертая — в резерве в Твери.
В конце июня к Смоленску прибыл 4-тысячный конный корпус ВКЛ под командованием наивысшего гетмана Константина Острожского. 14 июля 1500 года этот отряд всадников атаковал на реке Ведроше под Дорогобужем объединенные силы московских воевод (от 12 до 18 тысяч человек). До нас дошли подлинные слова гетмана, произнесенные накануне битвы: «Мало ль много ль Москвич будет, только вземши Бога на помочь битися с ними, а не бившися с ними назад не вернутися».
В начале сражения Острожский разбил авангард московитов на левом берегу Ведроши, после чего перешел реку и атаковал главные силы противника под командованием Даниила Щени. Исход жестокой шестичасовой битвы определила фланговая атака засадного московского полка. Хоругви Острожского были разбиты и обратились в бегство. Но московский отряд уничтожил мост через реку Тросна, что позволило Щене окружить и полностью разгромить литвинов. Спастись бегством удалось только С. Кишке с четырьмя ротмистрами и несколькими сотнями воинов. Сам К. Острожский со многими князьями и воинами попал в плен.
В результате этого поражения ВКЛ потеряло свое лучшее войско и оказалось в тяжелой военно-политической ситуации. Иван III, желая использовать момент, настойчиво требовал от крымского хана Менгли-Гирея совершить обещанное нападение на ВКЛ. Летом и осенью 1500 года послы ВКЛ пытались отговорить Менгли-Гирея от военного союза с Москвой, они побывали также в Молдавии, Заволжской Орде, Ливонском ордене, у братьев Александра — польского короля Яна Альбрехта, короля венгров и чехов Владислава. 21 февраля 1501 года послы из Вильни и Кракова вместе прибыли в Москву и пытались убедить Ивана III прекратить военные действия, но безуспешно.
В мае 1501 года московское войско опять двинулось на ВКЛ, а в июне с юга на него напали крымские татары. Как уже сказано выше, они атаковали Пинщину (в 1502 году Туровщину, в 1503 году окрестности Копыля, Клецка, Несвижа, Слуцка).
На стороне княжества в войну вступили только Заволжская Орда и Ливонский орден, магистр которого Вальтер фон Плетенберг в мае 1501 года начал военные действия.
Тем временем 17 июня 1501 года умер король Ян Альбрехт. В Польше наступило очередное бескоролевье. После нескольких месяцев размышлений и консультаций членов коронной рады 23 октября того же года в городе Мельник (в Подляшском воеводстве ВКЛ) брат покойного, великий князь Александр был избран польским королем, после чего уехал в Краков. Одновременно был принят так называемый Мельницкий акт, который восстанавливал личную унию между ВКЛ и Королевством Польским, разорванную в 1492 году при избрании Александра и Яна, соответственно, на престолы в Литве и Польше.
Используя военные неудачи ВКЛ в войне против Московии, польские магнаты в очередной раз попытались этим актом соединить оба государство в одно, с обеспечением Польше руководящей роли. Условия акта предусматривали:
а) Ликвидацию выборов великого князя в Вильне. Вместо этого общий сейм в Пётркове должен был избирать короля для обоих государств. Реально это означало диктат польских панов, которых на таком сейме было бы большинство.