Однако в этот раз Константинополь был спасен, так как у турецкого султана внезапно появился на востоке новый враг. Это был Тимур Хромой (Тамерлан). Он начинал маленьким турецко-монгольским эмиром в Трансоксании (Среднеазиатское междуречье) и к 33 годам в 1369 г., расширяя свои владения, стал правителем земель, составлявших когда-то улус Джагатая. Блестящие способности полководца и безжалостная жестокость лежали в основе его выдающихся успехов. Памятниками его побед становились пирамиды, сложенные из голов убитых. Тимур был прозван Бичом Божьим. В 1386 г. он окончательно захватил земли монгольского ильханства в Иране и завоевал Тебриз и Тбилиси, а в 1392 г. — Багдад. Затем он разгромил Золотую Орду, дошел до Москвы и в 1398 г. завоевал северную Индию. В 1400 г. он разбил при Алеппо и при Дамаске мамлюкскую армию, затем захватил и разграбил сирийские города и в 1401 г. в наказание за восстание полностью разрушил Багдад. Тамерлан давно уже смотрел на турецких султанов Османов как на соперников. В 1402 г. он двинулся в Анатолию. 20 июня он разгромил армию Баязида при Анкаре, султан был взят в плен и вскоре умер. Тимур захватил и разграбил турецкие города в Анатолии, в том числе и султанскую столицу Брусу. Когда он умер в 1405 г., его государство начало распадаться. В Трансоксании потомки Тимура удерживали власть еще в течение столетия, и только в Индии им удалось основать империю Великих Моголов, просуществовавшую более 300 лет. После смерти Тимура мамлюки снова овладели Сирией.
В течение шести лет после ухода Тамерлана четыре сына Баязида вели между собой гражданскую войну. Однако ни Константинополь, ни Западная Европа не использовали эту возможность, чтобы сокрушить государство Османов. Мехмед I, победивший братьев, в 1413 г. захватил Адрианополь и стал единственным султаном. Хлынувший с Востока в Анатолию поток турок и туркмен снова укрепил его могущество. Сын Мехмеда Мурад II в 1422 г. начал осаду Константинополя, но без тяжелой артиллерии и флота невозможно было преодолеть его мощные укрепления. Находясь в безвыходном положении, сын и наследник Мануила II, Иоанн VIII, в 1439 г. на соборе во Флоренции согласился подчинить греческую церковь папской курии, однако греки, помня бесчинства крестоносцев, отвергли господство латинской церкви.
Флорентийский собор провозгласил крестовый поход против турок. 20-летний польско-венгерский король Владислав вместе с папским легатом-кардиналом Джулиано Чезарини, со своим трансильванским воеводой Яношем Хуньяди по прозвищу Корвин (Ворон), с деспотом Сербии Георгием Бранковичем и албанским предводителем Скандербегом вышли в 1443 г. в крестовый поход. После нескольких успешных для христиан стычек в 1444 г. в Сегеде было заключено перемирие на 10 лет с условием для обеих сторон не переходить Дунай. Мурад увел армию. Легат-кардинал Чезарини, по обычной тогда практике папства, предложил нарушить клятву, данную мусульманину. Сербский деспот Бранкович отказался нарушить слово, ушел сам и увел своего вассала Скандербега. Однако король Владислав вместе с Хуньяди во главе примерно 20-тысячной армии перешел Дунай и двинулся к Варне. Туда же устремился и Мурад с троекратным превосходством в силах. 10 ноября 1444 г. произошло сражение. Перед боем султан приказал пронести по рядам на конце копья грамоту с договором, нарушенным христианами, и воскликнул: «Христос, если Ты — действительно Бог, как утверждают Твои приверженцы, накажи их за подлость». Христиане храбро сражались, но были разбиты, король Владислав и кардинал Чезарини погибли, Янош Хуньяди с остатками войск отступил в Венгрию.
В 1448 г. армия из венгров, валахов и чехов во главе с Хуньяди, теперь уже регентом Венгрии, потерпела страшное поражение от турок на том же Косовом поле. Эти два поражения подорвали военную мощь Венгрии, и когда в 1452 г. Мехмед II, сын и наследник Мурада, осадил Константинополь, Янош Хуньяди ничем не мог помочь городу. Константинополь пал в 1453 г. и стал Стамбулом, столицей Османской империи. Падение Константинополя означало конец восточнохристианской цивилизации. Последний крестовый поход Запада пытался организовать в 1464 г. папа Пий II (Энеа Сильвио Пикколомини) и даже взял крест, однако умер в следующем году, так и не сумев ничего предпринять. К 1460 г. Мехмед закончил завоевание греческой империи, включая Трапезунд. Турки теперь контролировали Черное и Эгейское моря и торговые пути к Ближнему и Дальнему Востоку. К родословной Османов в это время была добавлена арабская линия, идущая якобы от пророка Мухаммеда. Помимо этого, чтобы привлечь к себе симпатии новых подданных — греков, Мехмед велел объявить, что его род происходит от принца из дома Комнинов, принявшего ислам и женившегося на сельджукской княжне.