Новая Латинская империя сразу начала войну против греков в Анатолии и в Греции. В Анатолии войсками командовал брат императора Генрих, получивший поддержку 20-тысячной толпы переселившихся сюда армян. Одержав над греками несколько побед, франки высокомерно отказались от дружбы и союза, предложенных им валашско-болгарским царем Иоанном Калояном, ненавидевшим греков, предъявили претензию на земли, захваченные болгарами, и потребовали подчинения болгарской церкви. Это было роковой ошибкой. В марте 1205 г. внезапно восстали греки в Адрианополе и других фракийских городах, занятых франками. Они перебили франкские гарнизоны и предложили Иоанну стать императором, если он одолеет крестоносцев. Император был вынужден вызвать из Анатолии своего брата Генриха с войсками, однако, не дожидаясь его и Бонфация Монферратского, он вместе с графом Луи де Блуа выступил в поход и 29 марта осадил Адрианополь. Чуть позднее к нему подошел дож Дандоло с венецианцами. Всего армия крестоносцев насчитывало 400 человек тяжелой конницы и 5 тысяч пехоты. В то же время на помощь грекам, осажденным в городе, привел большую армию, составленную из валахов, болгар и греков, Иоанн Калоян. Кроме того, он, женатый на половецкой княжне, привел с собой 14 тысяч язычников-половцев. В общем армия Иоанна была представлена в основном легкой конницей и примерно в 4 раза превышала силы Бодуэна. Сражение состоялось 14 апреля 1205 г. Рыцари отважно бросились на врага, который обратился в притворное бегство, потеряли строй и со всех сторон были окружены возвратившейся легкой вражеской конницей. В битве пали Луи де Блуа, Этьен дю Перш, Рено де Монмирай, Матье де Валенкур, папский легат-епископ Вифлеема Петр и еще 300 рыцарей и оруженосцев, император Бодуэн попал в плен и там позднее умер от ран. Удалось спастись только Жофруа де Виллардуэну и дожу Дандоло, который, потрясенный несчастьем, умер 1 июня 1205 г. и был погребен в соборе Святой Софии.
Генрих вступил в наследство сначала как регент, а затем, с 1206 г., когда стало известно о смерти Бодуэна, как император. С ним Латинской империи повезло. Это был умный государственный деятель и талантливый и осторожный полководец. Сначала он должен был почти полностью увести войска из Анатолии, чтобы суметь противостоять диким толпам царя Иоанна Калояна. На его сторону перешли греки, страдавшие от творимых болгарами грабежей и насилий. Ему удалось почти полностью освободить Фракию, и он передал в лен грекам Адрианополь и другие города.
Осенью 1204 г. Бонифаций начал завоевательную войну с греками. Он двинулся из Фессалии в Эпир и затем вторгся на Пелопоннес. Его армия состояла из ломбардцев, французов, немцев, а также греков, которых он ловкой политикой сумел привлечь на свою сторону. В центральной и южной Греции возникли как лены королевства Фессалоники владение (позднее герцогство) Афин и Фив во главе с бургундцем Отто де ла Рошем, на Пелопоннесе — княжество Ахайя, сначала во главе с Гийомом де Шанлитом, а затем с Жофруа де Виллардуэном, племянником хрониста.
Иоанн Калоян после победы над Бодуэном двинулся на юг и осадил Фессалоники. Он захватил город, но цитадель продолжала сопротивление. Король Бонифаций поспешил с юга на ее спасение. Ему удалось освободить город. Бонифаций постепенно теснил болгар и валахов и расширял свои владения в Македонии. Он заключил союз с Генрихом, признал его ленное верховенство и выдал за него свою дочь Агнесу. Летом 1207 г. император и король договорились сообща совершить осенью карательный поход против болгарского царя. Однако вскоре Бонифаций попал в болгарскую засаду и был тяжело ранен стрелой. Его люди в замешательстве отступили. Отрубленная голова Бонифация, «лучшего и благороднейшего барона и отважнейшего рыцаря», была преподнесена царю Иоанну.
Иоанн с большими силами снова осадил Фессалоники. Против него созрел заговор, в котором, видимо, приняла участие его жена-половчанка. 8 октября 1207 г. царь был убит в лагере половцем, любовником жены. Среди народов Иоанна начался разброд. Его племянник и наследник Борис был признан царем только частью подданных, и 31 июля 1208 г. он потерпел жестокое поражение при Филиппополе от императора Генриха.