Между тем Герман фон Зальца уговорил участвовать в походе ландграфа Людвига IV Тюрингского, и совместными усилиями они склонили многих баронов к принятию креста. Из Англии морем отправилась большая армия крестоносцев во главе с епископами Винчестера и Эксетера, Петром де Ла Рошем и Уильямом Бревером (первый — лицо, хорошо известное в истории Англии, видный участник войны с баронами на стороне короля Генриха III). Франция, сотрясаемая раздорами баронов с королевской властью, отправила в Святую Землю на этот раз гораздо меньше крестоносцев.
В Бриндизи собрались крестоносцы со всей Европы. Жара, голод и скопление людей вызвали повальные болезни, от которых умерли тысячи паломников. Наконец в августе 1227 г. несколько тысяч крестоносцев во главе с герцогом Генрихом Лимбургским отправились морем из Бриндизи в Палестину. Через несколько дней в Бриндизи с армией прибыл император, и 8 сентября вместе с Людвигом Тюрингским он вышел в море. И сам Фридрих, и Людвиг Тюрингский были уже больны. Флот пристал в Отранто, где герцог умер, а император чувствовал себя настолько плохо, что не мог продолжать путешествия. Он отправил флот с армией во главе с Жеро из Баланса, ставшим в 1225 г., после смерти Рауля из Меранкура, патриархом Иерусалима, в Акру, а сам отправился на минеральные источники в Поццуоли. Возвращение могло иметь серьезные последствия, так как болезнь не была упомянута в договоре 1225 г. в Сан-Джермано, но сам Герман фон Зальца просил императора вернуться.
К папе Григорию IX раз за разом отправлялись посланцы с объяснениями. Папа отнесся к ним без доверия, 29 сентября он отлучил императора от церкви за упорное стремление избежать исполнения обета, поставив тому в вину потерю Дамьетты, специальную задержку крестоносцев в Бриндизи и притворную болезнь. Формально, исходя из договора в Сан-Джермано, папа был прав, но нельзя не видеть, что папа в прерванном походе нашел удобный предлог, чтобы начать борьбу с набравшим слишком большую силу императором. С этого момента борьба велась не прекращаясь, получив наряду с традиционной, военной еще и новую, пропагандистскую форму. Обе стороны выступали друг против друга с пламенными манифестами.
Отлучение было ловким ходом со стороны папы. Отлученный не имел права принимать участие в духовных и светских делах, в том числе в крестовом походе. Условием прощения императора папа наверняка поставил бы установление своей верховной власти в королевстве Сицилия. Если бы Фридрих уступил папе и остался в Италии, он оправдал бы образ действий папы и все проиграл. Однако на ход папы Фридрих ответил еще более ловким. Несмотря на категорическое запрещение папы и не получив абсолюцию (отпущение грехов), Фридрих заявил, что отправляется в крестовый поход, и назначил отправление на лето 1228 г. Весной 1228 г. он отправил в Палестину 500 рыцарей под командой рейхсмаршала неаполитанца Рикардо Филанджьери. 28 июня 1228 г. император с небольшим отрядом сел на корабли, чтобы присоединиться к своей армии в Палестине. Это было очень рискованным предприятием. Мир с ломбардцами ему заключить не удалось, папа мог конфисковать у него Сицилию как прежний лен церкви и низложить его как императора. Его мог спасти только успех на Востоке. Папа не пошел до конца в своей борьбе: вослед отплывшему императору он только снова отлучил его за то, что тот отправился в крестовый поход, не получив прощения за прежнее отлучение.
Общественное мнение Европы было на стороне императора, его сравнивали с Христом, гонимым первосвященником Каиафой. Прокатились предсказания, что император завоюет Иерусалим, объединит под своей властью Восток и Запад и в знак победы и прочного мира привяжет свой щит к сухому дереву, которое немедленно расцветет. Успех похода Фридриха, отлученного от церкви, подвергал угрозе право папы объявлять крестовый поход и держать его под контролем, и папа сделал все, чтобы ему помешать.
С прошлого года, однако, изменилось правовое положение Фридриха. Императрица Изабелла (Иоланда), которую император держал в Палермо в одном из своих гаремов, в апреле 1228 г. родила сына Конрада, получившего иерусалимскую корону, и через несколько дней умерла, не дожив до 17 лет. Теперь Фридрих потерял свои права на корону Иерусалима и остался только опекуном своего сынакороля, бароны королевства в Высоком суде при желании могли отвергнуть его регентство.