В начале Великой войны назначен на должность генерал-квартирмейстера 8-й армии генерала Брусилова. По собственному желанию перешел в строй и был назначен 6 сентября 1914 г. командующим 4-й стрелковой ("Железной") бригады, развернутой в 1915 г. в дивизию. "Железная" дивизия генерала Деникина прославилась во многих сражениях во время Галицийской битвы и на Карпатах. Во время отступления в сентябре 1915 г. дивизия контратакой взяла Луцк, за что генерал Деникин был произведен в генерал-лейтенанты. Вторично генерал Деникин взял Луцк во время Брусиловского наступления в июне 1916 г. Осенью 1914 г. за бои у Гродека генерал Деникин был награжден Георгиевским оружием, а затем за смелый маневр у Горного Лужка - орденом Св. Георгия 4-й степени. В 1915 г. за бои у Лутовиско - орденом Св. Георгия 3-й степени. За прорыв неприятельских позиций во время Брусиловского наступления в 1916 г. и за вторичное взятие Луцка - снова награжден Георгиевским оружием, осыпанным бриллиантами с надписью "За двукратное освобождение Луцка". 9 сентября 1916 г. назначен командиром 8-го армейского корпуса. В марте 1917 г. при Временном правительстве назначен помощником начальника штаба Верховного Главнокомандующего, а в мае того же года - Главнокомандующим армиями Западного фронта. В июле 1917 г., после назначения генерала Корнилова Верховным Главнокомандующим, назначен на его место Главнокомандующим армиями Юго-Западного фронта. За активную поддержку генерала Корнилова в августе 1917 г. отрешен от должности Временным правительством и заключен в Быховскую тюрьму.
19 ноября 1917 г. бежал из Быхова с бумагами (кроме бумаг и старого пиджака, кальсон и т. д. не имел никакого имущества) на имя польского помещика и прибыл в Новочеркасск, где принял участие в организации и формировании Добровольческой армии. 30 января 1918 г. назначен начальником 1-й Добровольческой дивизии. В 1-й Кубанский поход выступил на должности заместителя Командующего Добровольческой армией генерала Корнилова. 31 марта 1918 г., когда во время штурма Екатеринодара был убит генерал Корнилов, вступил в командование Добровольческой армией. В июне 1918 г. повел Добровольческую армию во 2-й Кубанский поход. 3 июля 1918 г. взял Екатеринодар. 25 сентября (8 октября) 1918 г. после смерти генерала Алексеева стал Главнокомандующим Добровольческой армией. 26 декабря 1918 г. после встречи на станции Торговой с Донским атаманом генералом Красновым, признавшим необходимость единого командования и согласившегося подчинить Донскую армию генералу Деникину, - стал Главнокомандующим Вооруженными Силами Юга России (ВСЮР). В 1919 г. из штаба ВСЮР в Таганроге генерал Деникин осуществлял главное командование Кавказской Добровольческой армией генерала Врангеля, Донской армией генерала Сидорина, Добровольческой армией генерала Май-Маевского, а также руководил действиями главноначальствующего на Северном Кавказе генерала Эрдели, главноначальствующего в Новороссии генерала Шиллинга, главноначальствующего в Киевской области генерала Драгомирова и командующего Черноморским флотом адмирала Герасимова. Управление занятыми областями, кроме казачьих, осуществлялось при участии Особого совещания, созданного еще генералом Алексеевым. После отступления войск ВСЮР осенью 1919 р. - зимой 1920 г. генерал Деникин, потрясенный катастрофой во время эвакуации Новороссийска, принял решение созвать Военный совет для того, чтобы он избрал нового Главнокомандующего. 22 марта 1920 г. после избрания на Военном совете генерала Врангеля, генерал Деникин отдал последний приказ по ВСЮР и назначил генерала Врангеля Главнокомандующим.
Получил прозвище "царя Антона", позже критиковался за "либеральничество" и "слабохарактерность" на посту Главкома.
23 марта (5 апреля) 1920 г. генерал Деникин выехал с семьей в Англию, где оставался недолго. В августе 1920 г. - переехал в Бельгию, не желая оставаться в Англии во время переговоров с Советской Россией. В Брюсселе он приступил к работе над своим фундаментальным пятитомным трудом "Очерки Русской Смуты". Эту работу он продолжал в трудных условиях жизни на озере Балатон, в Венгрии. 5-й том был закончен им в 1926 г. в Брюсселе. В 1926 г. генерал Деникин переехал во Францию и занялся литературным трудом. В это время вышли его книги "Старая армия" и "Офицеры", написанные главным образом в Капбретоне, где генерал часто общался с писателем И. О. Шмелевым. В парижский период своей жизни генерал Деникин часто выступал с докладами на политические темы, и с 1936 г. начал издавать газету "Доброволец". Объявление войны 1 сентября 1939 застало генерала Деникина на юге Франции в деревне Монтэй-о-Виконт, куда он уехал из Парижа, чтобы приступить к работе над своим последним трудом "Путь русского офицера". Автобиографическая по своему жанру, новая книга должна была, по замыслу генерала, служить введением и дополнением к его пятитомным "Очеркам Русской Смуты". Германское вторжение во Францию в мае-июне 1940 г. вынудило генерала Деникина, не желавшего оказаться под немецкой оккупацией, срочно покинуть Бург-ла-Рэн (под Парижем) и выехать в направлении испанской границы на машине одного из своих соратников - полковника Глотова. Беглецы успели доехать только до виллы друзей в Мимизане к северу от Биарица, так как здесь их перегнали германские моторизованные части. Генералу Деникину пришлось покинуть виллу друзей на пляже и провести несколько лет, до освобождения Франции от немецкой оккупации, в холодном бараке, где он, нуждаясь во всем и часто голодая, продолжал работать над своим трудом "Путь русского офицера". Генерал Деникин осуждал политику Гитлера и называл его "злейшим врагом России". В то же время он надеялся, что после разгрома Германии армия свергнет коммунистическую власть. В мае 1946 г. водном из своих писем полковнику Колтышеву он писал: "После блестящих побед Красной армии у многих людей появилась аберрация… как-то поблекла, отошла на задний план та сторона большевицкого нашествия и оккупации соседних государств, которая принесла им разорение, террор, большевизацию и порабощение… - Далее он продолжал: - Вы знаете мою точку зрения. Советы несут страшное бедствие народам, стремясь к мировому господству. Наглая, провокационная, угрожающая бывшим союзникам, поднимающая волну ненависти политика их грозит обратить в прах все, что достигнуто патриотическим подъемом и кровью русского народа… и поэтому, верные нашему лозунгу - "Защита России", отстаивая неприкосновенность российской территории и жизненные интересы страны, мы не смеем в какой бы то ни было форме солидаризироваться с советской политикой - политикой коммунистического империализма" 1).