Когда прекратились постоянные отлучки Петра, вызвавшие учреждение Сената, вопрос о закрытии его не возник. При все более теряющей свое значение системе Приказов (органов центрального государственного управления в Русском государстве) Сенат стал местом, где производятся все важнейшие дела управления, суда и текущего законодательства.
Из всех учреждений, когда-либо состоявших при Сенате, наиболее практическое значение имел институт прокуратуры, появляющийся также в 1722 году. В последние годы царствования Петра, когда он по окончании Северной войны стал больше прежнего обращать внимание на дела внутреннего управления, чрезвычайные полномочия, которыми был наделен Сенат, потеряли свой смысл. Уменьшение власти Сената сказывалось главным образом в области законодательства.
В первое десятилетие своего существования Сенат в области гражданского права сдерживался авторитетом Соборного Уложения 1649 года. В апреле 1714 года состоялось запрещение приносить государю жалобы на несправедливые решения Сената, чем вносилось совершенно новое для России начало; до того времени государю можно было жаловаться на каждое учреждение. Запрещение это было повторено в указе 22 декабря 1718 года, причем за принесение жалобы на Сенат установлена была смертная казнь.
С 1711 по 1714 год местом пребывания Сената была Москва, но иногда на время, в целом или в лице нескольких сенаторов, он переезжал в Петербург, который с 1714 года стал постоянным его местопребыванием; в Москву с тех пор Сенат переезжал только временно, в случае поездок туда Петра на продолжительное время. В Москве осталась часть сенатской канцелярии под названием «канцелярия сенатского правления». 19 января 1722 года в Москве были учреждены конторы от каждой коллегии, а над ними поставлена сенатская контора из одного сенатора, ежегодно менявшегося, и двух асессоров. Целью этих контор было облегчение сношений Сената и коллегий с московскими и провинциальными учреждениями и производство мелких текущих дел.
После смерти Петра I значение Сената начало падать, а его функции меняться. Учрежденный 8 февраля 1726 года Верховный Тайный Совет как при Екатерине I, так и в особенности при Петре II фактически осуществлял все права верховной власти, вследствие чего положение Сената, особенно по сравнению с первым десятилетием его существования, совершенно изменилось. Общее значение Сената в системе государственных учреждений очень быстро изменилось уже в силу одного того, что Верховный Тайный Совет стал над Сенатом.
Ослабленный в своем личном составе Сенат продолжал, однако, нести на своих плечах тяжелый труд мелкой текущей правительственной работы. Титул Правительствующий еще при Екатерине был признан «неприличным» Сенату и заменен титулом «Высокий». Верховный Совет требовал от Сената отчетов, запрещал ему производить расходы без разрешения, делал Сенату выговоры, грозил штрафами.
Императрица Анна указом 4 марта 1730 года Верховный Тайный Совет упразднила, и Правительствующий сенат был восстановлен в прежней силе и достоинстве. Число сенаторов было доведено до 21, причем в состав Сената вошли самые выдающиеся сановники и государственные деятели. Сенат снова сосредоточил в своих руках все управление.
С 1731 года его власть ограничивает Кабинет министров, который начал простирать свое влияние и на дела внешней политики, а потом и дела внутреннего управления, что довело Сенат до небывалого падения. 12 декабря 1741 года, вскоре после вступления на престол, императрица Елизавета издала указ об упразднении кабинета и о восстановлении Правительствующего сената (перед тем опять именовавшегося Высоким) в его прежней должности. Сенат не только стал верховным органом империи, не подчиненным никакому другому учреждению, не только являлся средоточием суда и всего внутреннего управления, снова подчинив себе военную и морскую коллегии, но нередко совершенно бесконтрольно осуществлял функции верховной власти, принимая меры законодательного характера, разрешая своею властью административные дела, раньше восходившие на утверждение монархов, и присвоив себе даже право самопополнения.
Однако после свобода действий Сената в области внутреннего управления была сильно стеснена сначала учреждением органа конференции при высочайшем дворе в 1756 году и постоянным вмешательством ее в дела внутреннего управления, а в 1762 году и запрещением императора Петра III «издавать указы».
По вступлении на престол императрицы Екатерины II Сенат снова становится высшим учреждением в империи, ибо Совет прекращает свою деятельность. Однако роль Сената в общей системе государственного управления существенно изменяется: Екатерина сильно уронила ее ввиду того недоверия, с которым она относилась к тогдашнему Сенату. Сенату были возвращены некоторые функции, однако реальное его значение было далеко от его значения в петровские времена. Екатерина неоднократно составляла проекты реформы Сената (сохранились проекты 1775, 1788 и 1794 годов), но осуществлены они не были.