Дальнейшее распространение христианства и его культурные успехи тесно связаны с борьбой между Римской империей и Ираном. Борьба происходила преимущественно в бассейне Евфрата и Тигра, где местные князья в зависимости от военного счастья переходили то на одну, то на другую сторону. Первый город к востоку от Евфрата на пути из Северной Сирии, Эдесса, ныне Урфа, имеет совершенно исключительное значение в истории христианства и сирийской культуры. Эдесский князь Авгар IX (179-216 гг.) был первым по времени владетельным князем, принявшим христианство (христианская легенда впоследствии отнесла это событие ко времени жизни Христа и сочинила переписку Эдесского князя с самим Спасителем). Эдесса сделалась очагом сирийской культуры и исходным пунктом развития сирийской письменности; здесь же в V в. процветала так называемая персидская богословская школа, имевшая большое влияние на распространение и укрепление христианства в Персии. Еще раньше из Эдессы вышел первый по времени сирийский писатель – Бардесан (155-222 гг.), родившийся в язычестве, принявший христианство и потом снова отклонившийся от него. Бардесан был одним из последних представителей так называемого гностицизма – системы, основанной на соединении языческой религиозной философии с некоторыми христианскими идеями, и безусловно враждебной Ветхому завету; его учение несомненно оказало влияние на возникшее в III веке в подчиненном Персии Вавилоне манихейство.
Борьба с гностицизмом и языческой философией вынудила и проповедников христианства пользоваться философскими доводами: образовались богословско-философские школы – александрийская, опиравшаяся на Платона, и антиохийская, опиравшаяся на Аристотеля. С IV в. начались богословские споры и внутри христианской церкви; среди восточных христиан уже в V в. произошло разделение церквей: от православных, или, как их называли их враги, мелькитов (от слова “млек” – царь), то есть приверженцев официального императорского учения, отделились яковиты, признавшие в Христе только божественную природу, и несториане, по которым в Христе природы божественная и человеческая были обособлены в двух лицах и дева Мария не должна была называться “богородицей”. Преследуемые в Византии, несториане удалились в Персию, где христианство перед этим подвергалось гонению, но уже в 410 г. мог быть созван собор в Селевкии на Тигре; на соборе 483 г. персидские христиане приняли учение Нестория. В 489 г. в Персию бежали несториане из Эдессы, где “персидская” школа за несторианство была уничтожена императором Зеноном. С V в. сасанидская Персия сделалась убежищем для всех культурных элементов, подвергавшихся гонению в Византии: язычников, евреев и еретиков-христиан. Еще прежде сасанидские цари иногда переселяли насильно в свои владения жителей сирийских городов; в первый раз жители Антиохии и некоторых других городов были уведены в Персию при Шапуре I (241-272), которым был взят в плен император Валериан; Шапур поселил пленных в основанном им городе Джундишапуре в Хузистане. Джундишапур сделался вторым по величине городом сасанидской империи; при Хосрое I (531-579) здесь возникла греко-сирийская медицианская школа, оказавшая впоследствии влияние на арабов.
Увод в плен сирийских горожан имел целью насадить в Персии различные отрасли промышленности, особенно ткацкой; кроме того, сасанидские цари пользовались услугами пленных римских мастеров для сооружения крепостей и других построек, наконец, для оросительных работ.
Сравнение Византии V-VII вв. с сасанидской Персией приводит к выводу, что уровень культуры в Византии еще стоял выше, но Персия в большой степени была страною прогресса. Этот прогресс далеко не вполне соответствовал намерениям правителей. Возвышение династии Сасанидов в III в. было связано с религиозной и сословной реакцией; между тем неизбежным последствием вторжения иноземной культуры было разложение государственной религии и сословного строя. В Персии образовалась национальная христианская церковь с богослужением на персидском языке, оказавшая влияние на распространение христианства в Средней Азии и в Китае, так и на дальнейшую жизнь Персии; персами-мусульманами до сих пор употребляются названия дней недели, заимствованные не у мусульман-арабов, но у персов-христиан. Сословный строй к концу VI в. существенно изменился; сословие земледельцев слилось с ремесленниками и торговцами; третьим сословием вместо земледельцев сделался светский чиновничий класс, глава которого занял место у престола рядом с главой духовенства и главой военной аристократии. Стремления народных масс шли гораздо дальше; узкосословному строю был противопоставлен сектой маздакитов коммунистический, с уничтожением не только имущественных, но и семейных прав.