В 1526 г. Макарий был хиротонисан во архиепископа Новгородского. Он прибыл на Новгородскую кафедру после того, как она в течение 17 лет оставалась праздной после низложения владыки Серапиона, недруга Иосифа Волоцкого. Поведение Серапиона было использовано новгородцами в оппозиционных по отношению к Москве целях, а потому государь не давал вольнолюбивому Новгороду нового архиерея, требуя полной покорности. Кроме того, Василий таким образом, вероятно, надеялся как можно больше поживиться за счет Новгородской кафедры, которую великие князья под политическим предлогом регулярно обирали. Макарий же, как справедливо полагал великий князь, мог быть вполне лояльным к Москве и одновременно снискать любовь своей новгородской паствы. Так в итоге и получилось.
Новгородцы встречали своего первого после долгого перерыва архипастыря с большим энтузиазмом. В Новгороде св. Макарий скоро зарекомендовал себя как очень активный владыка, любящий архипастырь и талантливый администратор, который серьезно улучшил жизнь своей обширной епархии. Он много заботился о положении простых священников, из среды которых, возможно, вышел сам. Макарий много трудился на поприще миссионерском, посылая пастырей-миссионеров на окраины своей огромной епархии. Один из них — иеромонах Илия — проповедовал среди северных племен и уничтожал идолов, утверждая христианство. Другой — преп. Феодорит — был просветителем финского племени лопарей. Он подвизался на севере Карелии и Кольском полуострове. Особенно много внимания Макарий уделял более глубокой христианизации финских народов Новгородского края, которые в большинстве своем формально были крещены, но все еще сохраняли пережитки язычества.
Архиепископ Макарий активно проводил в жизнь постановления Соборов 1503-1504 гг., в том числе — об упразднении общих монастырей, где совместно проживали монахи и монахини. Поскольку Новгородская кафедра была праздной 17 лет, здесь некому было на практике применить это соборное определение. Архиепископ заменил в женских монастырях игуменов на игумений, а в качестве священников в женские обители направлял исключительно белых попов. Св. Макарий активно вводил в новгородских монастырях общежительный устав. Когда он прибыл в свою епархию, здесь из 24 обителей лишь в 4-х было общее житие. Макарий увеличил число общежительных монастырей до 18.
Известен Макарий также и тем, что он очень любил церковное искусство и всячески заботился о поддержании церковного благолепия. Он завел в Новгороде обширные мастерские, где работали многочисленные иконописцы и миниатюристы. Особой заботой он окружил свой кафедральный храм — собор св. Софии. Св. Макарий создал в Софии Новгородской новый иконостас, приобрел хрустальное паникадило, заказал для софийской звонницы новый колокол огромного веса. Авторитет архиепископа Новгородского был чрезвычайно высок. Его любили новгородцы, ему доверяли в Москве. Когда Елена Глинская потребовала от Новгорода в 1535 г. собрать огромные деньги на выкуп пленных, монастыри новгородские безропотно выполнили это обязательство благодаря Макарию, который убедил свою паству не конфликтовать с московскими властями.
Однако, пожалуй, более всего св. Макарий знаменит последовательной реализацией цели, которую сам поставил перед собой, — собрать все книги, «чтомые на Руси». Таким образом он создал свои знаменитые «Четьи-Минеи», включавшие в себя не только жития святых, но фактически явившиеся сборником большинства произведений духовной литературы Древней Руси. Св. Макарий по сути явился первым русским археографом. Свой гигантский литературный труд, начатый в Новгороде, Макарий продолжал и позднее, уже став митрополитом Московским.
Архиепископ Макарий проявил себя в Новгороде как выдающийся архипастырь, и именно на него обратили внимание, когда речь зашла об избрании нового митрополита. В то же время Макарий был архиереем вполне лояльным по отношению к властям, законопослушным и даже в известной мере аполитичным, поэтому Шуйские согласились на его избрание. К тому же с Новгородом у Шуйских были давно сложившиеся отношения: представители этой фамилии занимали здесь воеводские должности, и связи с архиепископом Макарием у Шуйских уже давно сложились. Таким образом, через два месяца после низложения Иоасафа, в том же 1542 г., Макарий стал новым митрополитом Московским и всея Руси. При этом сам святитель в своем завещании писал, что это произошло против его воли: св. Макарий отказывался от митрополичьего престола, но был принужден занять кафедру.
Новый митрополит не обольщался относительно своего высокого положения в Московском государстве. Он слишком хорошо помнил, чем окончили два его предшественника, а потому поначалу повел себя весьма осмотрительно и мудро. Макарий понимал, что любые его активные действия, начатые преждевременно, будут чреваты его низложением, если вызовут недовольство всесильных Шуйских. Митрополит Макарий в первые годы своего святительства не проявляет почти никакой активности ни в делах государственных, ни в делах церковных. Он упрочивает свое положение. Понимая, что великий князь Иоанн подрастает, и боярскому правлению скоро придет конец, митрополит не проявляет симпатий ни к одной из придворных группировок. Он занимается по большей части литературными трудами и систематизацией своих археографических материалов. Макарий ждет.
Однако его бездействие нельзя назвать полной отрешенностью от своего первосвятительского служения. Как человек духовной жизни, как печальник за обидимых, он все же не может сдержаться, когда необходимо вступиться за гонимого, хотя это и чревато конфликтом с Шуйскими. Здесь совесть архипастыря побеждает в нем осторожного царедворца. В 1543 г. св. Макарий по просьбе молодого государя заступился за одного из любимых Иоанном бояр — Феодора Воронцова, на которого Шуйские и их клевреты напали прямо во дворце и хотели убить. Тогда один из сторонников Шуйских — боярин Головин — наступил на мантию митрополита и разорвал ее. Это было не просто проявление грубости или наглости со стороны Головина, но символический знак — напоминание и угроза митрополиту. Известны аналогичные случаи в Византии. Так что Москва и в этом как бы копировала Второй Рим. Разорвать мантию на архиерее — означало недвусмысленно предупредить его о том, что если он не примет к сведению, то и с ним поступят так же — расправятся или низложат. Так, например, было с патриархом Константинопольским св. Никифором Исповедником во время иконоборческий смуты при императоре Льве V Армянине. Когда Никифор стал выступать против иконоборцев, то ему для начала разорвали мантию, а позже низложили и сослали. Макарию тоже разорвали мантию, но этим, к счастью, дело и ограничилось. Митрополит понимал, что пока нужно многое стерпеть, чтобы после совершеннолетия Иоанна наконец-то начать действовать на благо Церкви и государства. Вплоть до конца 1546 г. о Макарии опять почти ничего не слышно.
Между тем, подрастал будущий Иоанн Грозный. Детство молодого государя было ужасно. Отца он не знал, так как Василий III умер, когда Иоанну было около трех лет. На его детство пришлись годы боярской смуты. Кровавые распри, резня, случавшаяся даже в царских чертогах, — все это, конечно, откладывалось в сознании ребенка, травмировало психику. Когда мальчику было всего лишь 8 лет, умерла Елена Глинская, и он остался полным сиротой. С маленьким государем никто не считался. Его обижали, третировали. Он постоянно ходил голодным, плохо одетым, жил в нетопленых комнатах — бояре экономили на дровах. Временщики вели себя в великокняжеских палатах приблизительно так же, как женихи Пенелопы в доме Одиссея. Они унижали царственного ребенка, разворовывали казну, не стесняясь ходить в краденых из дворца шубах, пить и есть из присвоенной государевой посуды. Иоанн все это прекрасно видел и запечатлевал в памяти — он сам потом обо всем этом вспомнит, когда решит отплатить боярскому сословию за все пережитое в детстве. Но хуже всего было то, что никто не занимался воспитанием Иоанна, никто не сознавал, что этого ребенка надо готовить к государственной деятельности. Это, конечно, еще раз подчеркивает, как страшно оскудела духовно элита русского общества. Пожалуй, единственным, кто положительно влиял на формирование личности будущего Грозного, был митрополит Макарий. Именно ему Иоанн обязан интересом и вкусом к литературе, который сумел привить государю митрополит. Иоанн много читал, но все же просвещался почти исключительно самоучкой. При обширных познаниях, добытых самостоятельно, он абсолютно не был воспитан. Макарий умел как-то хотя бы частично обуздывать патологические наклонности в натуре Иоанна, которые, однако, уже вполне успели в нем сформироваться, — ведь на митрополию святитель был возведен, когда Иоанну уже минуло 12 лет. Курбский писал о том, что ребенком Иоанн развлекался, мучая животных. Жестокость в нем, наверное, отчасти была заложена генетически: и Елена, и Василий отличались тяжелым нравом. Но склонность к жестокости еще более развилась в Иоанне после тягостных впечатлений детства. Макарий же своей любовью и лаской умел обуздывать свирепость Иоанна, напоминать ему о призвании православного государя и вдохновлять на великие начинания.