Осенью 1941 года истребители ЛаГГ-3 участвовали в воздушных сражениях в небе над Москвой. К моменту первого налета немецкой авиации на столицу Советского Союза ЛаГГи-3 поступили на вооружение только двух полков ПВО: 24-го и 233-го ИАП. 24-й ИАП базировался на аэродромах Инютино и Спас-Лыкштина. Он был полностью укомплектован ЛаГГами-3, хотя не все пилоты полка успели освоить новую технику. В 233-м полку на ЛаГГах-3 летала только одна эскадрилья, тогда как две другие эскадрильи летали на И-16 и МиГах-3. 31 июля в обоих полках было 37 ЛаГГов-3 в общей сложности. Позднее число истребительных полков на ЛаГГах-3 значительно возросло. Новые истребители получили 162-й, 168-й, 193-й, 431-й и 129-й ИАП, а позднее и 5-й ГвИАП. В составе 3-го полка разведывательной авиации имелась одна эскадрилья ЛаГГов-3, занимавшаяся сопровождением разведывательных Пе-2 во время боевых вылетов.
Самолет ЛаГГ-3 уступал истребителям противника, тем не менее советским пилотам удавалось одерживать победы. Например, летчики 178-го ИАП сбили в районе Москвы 15 машин противника.
Осенью 1941 года ЛаГГи-3 поступали во все новые и новые полки. В сентябре на Южном фронте приступил к боевым вылетам 149-й ИАП, имевший кроме ЛаГГов-3 МиГи-3. В сентябре также сняли с фронта 8-й ИАП, понесший в боях тяжелые потери. В 11-м резервном авиаполку получили из Таганрога новые ЛаГГи-3. После двух месяцев осваивания новой техники полк отправили на фронт как 74-й ИАП. В Горьком новые истребители получил 92-й ИАП, который в начале 1942 году прибыл на Волховский фронт. 5 декабря 1941 года на фронте действовали 263 самолета ЛаГГ-3 фронтовой авиации и авиации ПВО, а также 23 самолета морской авиации.
В связи с начавшейся эвакуацией промышленности на восток, темпы выпуска самолетов упали и на какое-то время ЛаГГ-3 стал самым распространенным типом истребителя советских ВВС. Например, на Калининском фронте в январе 1942 года самолет ЛаГГ-3 был наиболее многочисленным типом истребителя. Но в абсолютных цифрах ЛаГГов-3 было очень мало. Истребители использовались для ведения воздушных боев и нанесения ударов по наземным целям. Пушечное вооружение позволяло ЛаГГам-3 успешно перехватывать бомбардировщики и транспортные самолеты врага. 21 марта 1942 года в бою в районе Ржева пятерка советских истребителей перехватила группу из 30 немецких бомбардировщиков и без потерь со своей стороны сбила пять немецких машин. Вести бой с истребителями на ЛаГГе-3 было сложнее, но и в этом случае опытные сталинские соколы не только защищались, но и атаковали. Большая огневая мощь ЛаГГа-3 позволяла советским истребителям поражать бронированные самолеты противника.
Несмотря на ряд недостатков, в руках опытного пилота ЛаГГ-3 представлял собой грозную боевую машину. Н. Ф. Исаенко, служивший в 267-м ИАП, в 1942 году стал Героем Советского Союза. Летчик вспоминал:
«Главными недостатками этого истребителя были плохой обзор задней полусферы и слабая бронезащита. ЛаГГ-3 несколько уступал «мессеру» в скорости, следовательно, и в вертикальном маневре. При знакомстве с машиной прежде всего бросались в глаза своеобразная форма фюзеляжа, дававшая острякам повод называть истребитель «таранькой с икрой», и непомерно большое хвостовое колесо. Летчики, слабо освоившие истребитель, не скупились на насмешки в его адрес, безапелляционно утверждали, что ЛаГГ-3 не в силах противостоять истребителям противника… На самом же деле у ЛаГГа помимо недостатков имелись существенные достоинства: на машине стоял исключительно надежный мотор, истребитель был проще в управлении, чем, скажем, МиГ-3, великолепно выполнял фигуры сложного пилотажа. Самолеты, вооруженные ракетами, использовались для борьбы с наземными целями, но при удаче ракетой можно было сбить и самолет. Так, в одном из боев старший лейтенант Ф. Д. Мизуев двумя РС-82 сбил истребитель, который определил как Не-113 (вероятнее Bf-109F)».
При атаке наземных целей самолеты пикировали с высоты 1900–2000 м до 100–200 м. Примером эффективного применения ЛаГГа-3 могут послужить действия 523-го ИАП. Полк сформировали осенью 1941 года под Горьким. Боевой путь полк начал на Ленинградском фронте под командованием капитана С. А. Даниловича. С 3 ноября по 26 декабря 1941 года пилоты 523-го полка прикрывали наземные части и совершили 554 боевых вылета. В ходе произведенных боевых вылетов пилоты провели 16 воздушных боев, сбили 8 самолетов противника. При этом полк потерял четыре самолета и двух пилотов. В приказе по 54-й армии генерала И. И. Федюнинского сообщается, что благодаря действиям полка противника удалось остановить под Волховстроем, а затем отбросить его назад.
20 июня 1942 года 523-й ИАП под командованием майора А. Е. Голубева прибыл на Западный фронт и вошел в состав 234-й ИАД 1-й авиационной армии. Базой полка стал аэродром Рысня под Смоленском. К боевым вылетам полк приступил с 1 июля. В воздухе постоянно происходили сражения с превосходящими силами авиации противника. Пилоты полка совершали в день до шести боевых вылетов, а командиры эскадрилий — до десяти. Одновременно пилоты отрабатывали навыки нанесения бомбовых ударов с пикирующего полета. Те, которые овладели этим навыком, немедленно применяли его на практике. 1 июля 1942 года пилоты С. И. Хорченко (командир эскадрильи), А. А. Лабутин, Д. К. Семейчук, Л. И. Корзиков и И. Т. Капилевич первыми приступили к атакам наземных целей. Их жертвой стал железнодорожный транспорт на станции Зикеево.
В те дни наши войска вели наступательные операции. С 31 июля полк действовал на Ржевском направлении Калининского фронта, базируясь на аэродроме Микулино Городище. Все светлое время суток летчики прикрывали их с воздуха, сопровождали штурмовики, летали на разведку, бомбили и обстреливали противника. До 23 августа они 702 раза вылетали на боевые задания и в 103 воздушных боях уничтожили 34 вражеских самолета, потеряв 23 ЛаГГ-3 и 10 пилотов. Несмотря на ухудшавшиеся характеристики и постоянные жалобы летного состава (аббревиатуру «ЛаГГ» летчики-фронтовики нередко с горькой иронией расшифровывали как «лакированный гарантированный гроб»), ЛаГГ-3 продолжали строить. Количество их на фронте постоянно увеличивалось и на 1 мая 1942 г. достигло 544 машин (примерно 20 полков по штатам того времени). Часто причина жалоб заключалась в самих пилотах, недостаточно освоивших свои истребители. Например, осенью 1942 года в 26-м резервном полку у шести ЛаГГов-3, приземлившихся на полевом аэродроме, самопроизвольно сложились шасси. Расследование показало, что пилоты не знали о правилах выпуска шасси. Ручку выпуска шасси следовало поставить в нейтральное положение уже на земле, после завершения рулежки, а не в воздухе. Дело в том, что замок стоек шасси фиксировался лишь под тяжестью самолета.