Меншиков владел дворцом двадцать лет. Он пережил Петра, возвёл на престол его любимую, но неграмотную супругу Екатерину, после её смерти — внука Петра, сына казнённого царевича Алексея. Этого царственного мальчика-подростка он планировал женить на своей дочери Марии, но честолюбивым планам не было суждено свершиться. Из-за интриг завистников Меншиков потерял власть, был сослан, а дворец конфисковали в казну.
В недолгое царствование Петра Второго Алексеевича статус столицы был вновь возвращён Москве, а императорский двор располагался в Лефортовском и соседнем Головинском (позднее переименованном в Екатерининский) дворцах. Головинский стоит на противоположном берегу Яузы.
Сам мальчик-император жил в Лефортовском, покинув его лишь ненадолго, на несколько месяцев, — после смерти своей любимой старшей сестры. Как и при его деде, во дворце проходили многочисленные попойки. К юному императору были приставлены два «воспитателя», которые должны были учить его наукам и государственному управлению. Один из них, немец Остерман, старался выполнять свои обязанности, а второй — из старинного княжеского рода Долгоруковых — принялся потакать самым дурным наклонностям коронованного ребёнка и нарочно его спаивал. В этом ему помогал сын Иван, «красивый молодой человек и живого характера», который сумел стать лучшим другом юного монарха.
"Долгорукие не упустили воспользоваться этою привязанностью и стали во главе всех дел…»
— писал современник.
Это было не трудно: царь-подросток не имел ни опыта, ни образования. Из-за опалы и казни отца Пётр Великий мало уделял внимания внуку. Его растили сначала две «мамки» из Немецкой слободы, а затем гувернёры, которые из всех наук лучше всего обучили мальчика татарским ругательствам, за что и были самолично биты его царственным дедом. Впрочем, вполне возможно, что виноваты были не только учителя, а унаследованные маленьким Петром фамильные дурные качества: упрямство и самодурство. Его старшая сестра, великая княжна Наталья Алексеевна, воспитывалась также, однако в отличие от брата выросла очень умной и образованной девушкой. К сожалению, как и брат, она рано умерла.
«…Государь знает свою неограниченную власть и не желает исправляться. Он действует исключительно по своему усмотрению, следуя лишь советам своих фаворитов»,
— замечал австрийский посол в России.
Пётр Второй обожал охоту и посвящал ей всё свободное время, забывая о занятиях и государственных делах. Но не очень сильному физически мальчику явно не по силам было рыскать по полям и лесам по несколько дней кряду. Результатом стали болезни: корь, затем тяжёлая простуда — горячка, как называли тогда грипп. Долгоруковы забеспокоились, но не о здоровье Петра, а о собственном благополучии. Чтобы упрочить свою власть, они решили срочно женить императора на сестре Ивана Екатерине. Правда, девушка уже была помолвлена с другим, но кого волновали её чувства?
Незадолго до дня назначенной свадьбы в Лефортовском дворце произошёл случай, воспринятый народом как роковое предзнаменование: «государыня-невеста» в новой карете въезжала во дворец. Кичливые Долгоруковы постарались изукрасить экипаж как можно богаче, а наверху установили императорскую корону. Однако высоту кареты не рассчитали, и вызолоченная корона оказалась выше, чем арка ворот. Корона зацепилась, упала и разбилась на множество кусков. «Свадьбе не бывать!» — закричали в народе.
Так и случилось: сразу после пышных празднеств по случаю нового 1730 года император вновь заболел, на этот раз очень серьёзно — это была чёрная оспа. Нет, приговором эта болезнь не считалась: врачи XVIII столетия уже достаточно поднаторели в её лечении и большая часть больных выживала. Однако организм юного царя был ослаблен беспорядочной жизнью, и это создавало дополнительную опасность.
Поначалу казалось, что лекари справились: жар спал и юноша пошёл на поправку. А затем случилось непоправимое: молодой и глупый государь, не привыкший соблюдать режим и прислушиваться к мнению старших, встал с постели и открыл у себя окно, решив полюбоваться на замёрзшую Яузу и подышать свежим воздухом. В результате он простыл, последовали осложнения, и в конце месяца, ровно в день предполагаемой свадьбы, он умер.
Всё это случилось здесь, в Лефортовском дворце, положив начало эпохе «дворцовых переворотов», или «царству женщин». Затем последовали новые интриги, коронование нового государя, ссылка Долгоруковых — они поплатились за свою жадность и беспринципность.