Следствием заключенной на Востоке с монофизитами унии было значительное усиление монофизитов, под флагом Энотикона в его антихалкидонском толковании, при преемнике Зинона Анастасии (491–518). Ближайшую причину этого можно находить, прежде всего, в личности нового императора. Занимавший ранее не особенно высокую придворную должность силенциария, по выбору вдовствующей императрицы Ариадны он сделался ее супругом и императором уже в весьма пожилом возрасте. Еще ранее, при своей религиозно — аскетической настроенности, он был известен наклонностью к монофизитству и даже пытался проповедовать его в церкви с кафедры, но вызвал запрещение со стороны патриарха Константинопольского Евфимия (489–496). По смерти Петра Гнафея (488?) он был в числе кандидатов на Антиохийскую кафедру, но вместо того оказался через некоторое время на императорском престоле; в том и другом случае Евфимий был против его кандидатуры. При личном сочувствии монофизитству и при мягкости своего характера (ήμερώτατος πάντων βασιλέων, Прискиан сравнивает его с Нервой), он легко мог оказаться орудием в руках энергичных вождей монофизитской партии, особенно в своих преклонных летах (Σολομών εις τό γήρας αύτου).
Наряду с этим успехам монофизитства немало содействовала разъединенность восточных и западных сторонников Халкидонского собора — в противоположность согласному действованию его противников. «Акакианская схизма» продолжалась и по смерти Акакия (489 г.) и папы Феликса (490 г.). Евфимий Константинопольский (489–490 г., после Фравиты (или Флавиты)), хотя Энотикон при нем и продолжал иметь силу на Востоке, сам был вполне православен; он потребовал от императора принятия им Халкидонского собора, сразу по вступлении на кафедру исключил имя Монга из диптихов и хотел даже низложить его, если бы не последовала смерть Монга (489 г.). Столкновения его с императором окончились тем, что он был низложен и сослан в Евхаиту. Преемник его Македонии (496–511), племянник Геннадия, хотя должен был подписать Энотикон, тоже был вполне верен Халкидонскому собору и также насильственно был удален с престола. Но в Риме на православие восточных патриархов, по существу их воззрений, не обращалось внимания. Там требовали теперь не только отказа от Энотикона, но и осуждения Акакия, как бывшего с общением с Монгом, а потом и осуждения Евфимия и Македония, как не исполнивших этого требования. Папа Геласий (492–496), выступивший уже раньше с полемическими сочинениями против Акакия, на попытку Евфимия приветствовать его при вступлении на престол ответил, в высоком тоне, требованием осуждения Акакия. Иначе, правда, настроен был преемник его Анастасий (496–498), но начавшиеся при нем переговоры о примирении не привели ни к чему за смертью папы. Симмах (498–514) и Гормизд (514–523) действовали опять в духе Феликса и Геласия.
В среде монофизитов, наоборот, партия несогласных с Энотиконом остается существовать лишь в виде незначительной секты (άποσχίσται, ακέφαλοι). Монофизиты скоро убедились, что принятие Энотикона нисколько не препятствует противохалкидонской пропаганде, а, напротив, открывает возможность свободно вести ее под покровительством гражданской власти. Энотикон принимали поэтому все преемники Монга в Александрии (Афанасий, Иоанн II и Иоанн III; Иоанн III пытался даже добиться у императора прямой отмены Халкидонского собора (за деньги)). В Сирии под покровом Энотикона действовал такой ревнитель монофизитства, как Филоксен (485–518). Севир по принятии монашества сначала присоединился было к акефалам и называл Энотикон διαιρετικών[31] и κενωτικόν[32], но потом тоже стал в ряды принимающих его.
В последнюю треть царствования Анастасия торжество монофизитов выразилось уже совершенно наглядно. Прибывший в столицу со своими монахами Севир так настроил императора против патриарха Македония, что последний в конце концов был сослан в Евхаиту, подобно своему предшественнику, в 511 г., а его место занял Тимофей, немедленно принявший в диптихи имя Иоанна Александрийского и удаливший из церквей изображения Македония. В Антиохии в следующем, 512 г. был удален с кафедры и сослан в Петру Флавиан. Борьбу здесь с ним вел еще ранее Филоксен, по желанию которого, в видах осуждения Халкидонского собора, были устрояемы соборы в Антиохии в 508–509 гг. и в Сидоне в 511–512 гг. На соборах цель не была достигнута, но сам Флавиан вскоре согласился, однако, анафематствовать собор (στομάχι μόνον). Несмотря на это, он был заменен Севиром. Синодику последнего приняли не все епископы его диоцеза, некоторые же приняли, но сразу отказались и ответили на нее низложением Севира. От преследования со стороны нового патриарха они удалились в Иерусалим, где патриарх Илия твердо стоял за Халкидонский собор (еще на соборе в Сидоне), будучи поддерживаем и палестинским монашеством (которые анафематствовали Севира). На соборе в Тире (515 г.) Севир отверг Халкидонский собор, истолковав Энотикон в монофизитском смысле. Илия Иерусалимский вслед за тем в 516 г. был отправлен в ссылку είς Αίλάν у Чермного моря. Преемник его Иоанн обещал перед поставлением сделать все по желанию монофизитов, но ничего, как потом оказалось, не сделал.