Достигнутое монофизитами господство вызвало противодействие уже при самом Анастасии. Восставший против него в 514 г. Виталиан потребовал восстановления Халкидонского православия, и император обещал вступить в переговоры с папой. Переговоры эти (514–517), однако, ни к чему не привели, так как требования папы на Востоке были признаны невыполнимыми. Папа требовал не только признания Халкидонского собора, но и осуждения Акакия. Император отвечал, что сам он и не отвергал этого собора, и неоднократно порицал александрийцев за то, что они осуждают его, равно как и томос Льва; но осудить Акакия нельзя, потому что это лишь вызовет на Востоке величайшую смуту (лето 516 г.). Сношения окончились заявлением императора: «Обиды и поношения мы можем перенести, но не согласимся, чтобы нами повелевали» (injuriari et contemni sustinere possumus, juberi non possumus).
Претензии папы были осуществлены, когда по смерти Анастасия власть перешла к Юстину (518–527). Без всякого образования, проведший жизнь на военной службе, Юстин занял престол (10 июля) (воспользовавшись деньгами евнуха Амантия, которые тот предназначал для возведения на престол своего родственника Феоктиста), когда ему было уже 66 лет, и в своей политике следовал указаниям своего племянника Юстиниана; Виталиан, противник монофизитства, сразу же возвысился при нем, но вскоре, в 521 г., умер. Через несколько дней по воцарении Юстина, 15 июля, по требованию народа патриарх Иоанн II Каппадокиец (на престоле с 17 апреля 518 г.) произнес анафему на Севира, на другой день торжественно совершена память халкидонских отцев и внесены в диптихи имена Евфимия, Македония и папы Льва. 20 июля православие было утверждено на соборе, и постановления его, вместе с указом императора, посланы другим Церквам на Восток. Монофизитские епископы (между ними Севир, Филоксен, Юлиан Галикарнасский) и монахи подверглись изгнанию и бежали в Египет, где их принял в Александрии епископ Тимофей.
Разгром монофизитской иерархии, произведенный новым правительством, сопровождался далее полной готовностью последнего выполнить все те требования со стороны Рима, которые прежнее правительство находило неприемлемыми. В ответ на заявленное из Византии желание вступить с Римом в сношения папа Гормизд отправил туда в начале 519 г. посольство со своим письмом и с формулой об осуждении не только Акакия, но и его преемников Евфимия и Македония (sequaces damnatorum) или, по крайней мере, об исключении имен последних из диптихов. Папским послам устроена была самая торжественная встреча с факельным шествием. Патриарх Иоанн 28 марта подписал Римскую формулу, и имена Акакия и его преемников, а также императоров Зинона и Анастасия были вычеркнуты из диптихов. Подчинение папе оказано было самое полное.
Но на деле успех папы на Востоке был очень непрочен, и готовность внимать его голосу далеко не была всеобщей. В то же время монофизитство, хотя и было вытеснено с той позиции, какую удалось ему занять в предыдущее время, продолжало быть силой, с которой нужно было еще считаться византийскому правительству. В Александрии и Египте по — прежнему открыто господствовали епископы — монофизиты. И папским легатам пришлось уже в самом начале, когда они диктовали свои требования в столице, встретить упорное сопротивление в Иллирике. Там и епископ Фессалоникийский Дорофей, и народ отнеслись к ним как к еретикам, народ был так возбужден против них, что хозяин дома, принявший одного легата, был убит, а сам легат получил раны. Дорофей, однако, вызванный в Рим, остался по каким — то соображениям безнаказанным; пресвитер Аристид, «виновник всего зла», был даже его преемником. В Константинополе дело тоже обещало уже с самого начала принять вскоре другой оборот ввиду выступления так называемых скифских монахов. Когда в 520 г. 25 февраля Иоанна в Константинополе сменил Епифаний, римский диакон Диоскор в пессимистическом тоне писал папе, что хотя новый патриарх и обещает следовать отцам и не нарушать единения, но исполнит ли это обещание, неизвестно. Епифаний, замедливший сначала с уведомлением папы о своем вступлении на кафедру, действительно обратился потом (9 сентября) к нему с заявлением о протесте многих епископов Понта, Малой Азии и Востока против отмены церковного поминовения прежних епископов ради унии. В Антиохию на место Севира сначала был назначен (май 519 г.) Павел, но ввиду своей строгости в отношении к монофизитам и непопулярности там через год должен был оставить кафедру. Преемник же его Евфрасий (521–526) исключил было сначала из диптихов и Халкидонский собор, и имя папы Гормизда, но потом опять признал четвертый собор.