Заботясь об уничтожении религиозного разделения на Востоке, Юстиниан должен был иметь в виду настроение Запада (особенно ввиду задач своей государственной политики на Западе), который уже наглядно выразил свое отношение к делу в акакианской схизме. При этом, подобно Феодосию Великому, он начал с непосредственного доверия к Риму, стоял первоначально всецело на стороне Запада и потом уже, хотя и очень скоро, перешел к иной — восточной точке зрения, которой и определяется его политика во все последующее время. Как уже было сказано, его церковно — политическая деятельность началась еще с первых дней правления Юстина, и вместе с Виталианом он был одним из главных устроителей единения с Римом и торжества папы. Но еще во время пребывания легатов в Константинополе он был вовлечен в поднятый скифскими монахами спор о формуле: ενα της Τριάδος πεπονθέναι σάρκι; Unum ex Trinitate passum esse came. Формула была совершенно православна, но ее употребил во время Халкидонского собора сторонник Евтихия, монах Дорофей, она же встречается и в Энотиконе. Легаты отнеслись к ней отрицательно, так же отнесся к ней и папа Гормизд, к которому немедленно отправились монахи за решением вопроса. Юстиниан был сначала против монахов, даже когда Виталиан склонялся на их сторону, и писал 29 июня 519 г. папе, что они (только nomine monachi) заслуживают лишь изгнания. Скоро, однако, и в нем произошла перемена, и в июле он уже просит папу, чтобы он удовлетворил их и отпустил скорее. Папа, принявший сначала монахов благосклонно, потом стал относиться к ним с подозрением и оставил их до возвращения легатов, задержав их насильно, а когда они, заручившись ответом в свою пользу африканских епископов, находившихся в ссылке в Сардинии, начали раскрывать неправоту папы в публичных собраниях, причем участие в деле принимали даже сенаторы, папа, также насильно, постарался удалить их из Рима (август 520 г.), изложив в письме к одному проживавшему в Константинополе епископу со своей точки зрения обстоятельства дела. Главный представитель скифских монахов, Иоанн Максентий, подверг это письмо и действия папы беспощадной критике. Юстиниан, ожидавший еще осенью 519 г. решения этого спора «о словах» от папы, стал потом придавать ему серьезное значение и к папе уже обращался лишь за согласием с верой восточных и вместе с просьбой о внесении в диптихи преемников Акакия (9 июля 520 г. и далее). Папа отвечал императору неодобрением формулы, так как видел в ней или разделение Троицы, или савеллианство и вместе с тем теопасхитство. Для Юстиниана эта формула, напротив, сделалась, можно сказать, критерием православия, внесена была в его исповедание, помещенное в 533 г. в кодекс, в конце концов принята и папами Иоанном II (534 г.) и Агапитом (536 г.) и ограждена анафемой V Вселенского собора.
Таким образом, доверие Юстиниана к компетентности папы в догматических вопросах и к справедливости папских требований было поколеблено уже в самом начале выступления его на церковно — политическую деятельность. Тем скорее и легче он мог затем убедиться в нецелесообразности принятых в угоду Риму в 518 г. слишком крутых мер против монофизитов, которые могли лишь более ожесточить гонимых и вызвать сочувствие к ним в населении. Сделавшись императором, сам он принимает иную политику: прекратив преследования, по совету Феодоры, вступает на путь мирных рассуждений с несогласными. Некоторые из изгнанных в 518 г. епископов (общим числом шесть) приглашаются в Константинополь, и устраивается, вероятно в 533 г., диспут с ними пяти православных епископов (collatio cum Severianis подробно описан в письме одного из православных участников — Иннокентия Маронийского). Монофизитами было подано предварительное заявление (δέησις) императору, где они высказывались против несторианства и евтихианства, но они отвергали также и Халкидонский собор, и томос Льва и обосновывали свои мнения выписками из св. отцев. Рассуждения продолжались два дня; со стороны православных выступал Ипатий Ефесский. Севириане согласились, что Евтихий неправильно был оправдан Диоскором, но что и созванный для исправления дела Халкидонский собор тоже поступил неправильно, отвергнув μία φύσις и не утвердив послание Кирилла к Несторию с 12 анафематизмами и некоторые другие послания (к Евлогию, к Сукцессу 2–е) и затем — приняв Феодорита и Иву. Ипатий отвечал, что μία φύσις основывается на подлогах аполлинаристов, что собор указанных посланий Кирилла не отвергал (некоторые же и из них подверглись искажению), что Феодорит и Ива приняты после того, как анафематствовали Нестория, причем подлинности писем Ивы не доверял еще Кирилл. Эти разъяснения не удовлетворили, однако, монофизитов, и православным пришлось даже затем оправдываться перед императором от обвинения в несторианских тенденцлях и в том, что они не признают будто бы Сына «единым из Св. Троицы». Присоединился к православным из участвовавших к конференции епископов один лишь Филоксен Дорилейский. Император, сам обращавшийся после диспута к монофизитам с речью, подтвердил законом (15 марта 533 г.) значение Халкидонского собора, издал особый указ о том патриарху и уведомил папу. Увещания продолжались и далее и имели следствием обращение если не епископов, то многих клириков и монахов.