Феодора между тем прямо взяла монофизитов под свое покровительство. Когда умер в Александрии монофизитский патриарх Тимофей (7 февраля 535 г.), монофизит Феодосии был избран по ее влиянию. В Константинополе затем, уже по смерти патриарха Епифания (5 июня), кафедра была замещена по ее воле Анфимом, который в сане епископа Трапезунтского участвовал в конференции 533 г. как один из представителей православной стороны, но потом перешел на сторону монофизитов; после 533 г. он проживал, по — видимому, в Константинополе и известен был за самого строгого аскета. Анфим вошел в сношения с Севиром и через его посредство с Феодосием, обменявшись посланиями с ними, признал Энотикон и анафематствовал Халкидонский собор и томос Льва. Сам Севир, который был еще раньше приглашаем Юстинианом в Константинополь, теперь (в 535 г.) пришел сюда и получил, при покровительстве Феодоры, помещение в самом дворце. Принимать Халкидонский собор монофизиты вовсе не думали и пользовались лишь удобством своего положения в целях пропаганды. Пропагандой усердно занимались проживавшие в Константинополе Петр, бывший епископ Апамейский, и особенно монах Зоора (Ζωόρας).
Такое положение дела в самой столице заставило Антиохийского патриарха Ефрема (526–545) обратиться с уведомлением о нем в Рим, к папе Агапиту, которому вскоре затем пришлось лично отправиться по политическому поручению в Константинополь. Папа отказался здесь вступить в общение с Анфимом, и тот поспешил заранее добровольно оставить кафедру. Агапит рукоположил вместо него пресвитера Мену, родом александрийца, заведовавшего ксенодохием[33] Сампсона. Уже по смерти Агапита (22 апреля 536 г.) вопрос об Анфиме был поставлен на обсуждение Константинопольского собора из 47 епископов под председательством Мены, в мае — июне того же года, по жалобам против Анфима, а также против Севира, Петра и Зооры со стороны константинопольских и восточных, находившихся в столице монахов, поданными еще Агапиту, затем Мене и императору. После троекратной попытки разыскать Анфима для приглашения его на собор (2, 6, 10 мая), на четвертом заседании (21 мая) был подтвержден произнесенный уже ранее папой приговор — отлучение от Церкви. На пятом заседании (4 июня) анафематствованы, после чтения разных обвинительных документов, и прочие три лица. Юстиниан утвердил решение собора обширным эдиктом (6 августа); осужденные не должны были жить в Константинополе и вообще в больших городах, а сочинения Севира присуждались к сожжению; переписчикам их угрожало отсечение руки, воспрещалось кому бы то ни было вести пропаганду против церковного учения, принимающим агитаторов монофизитства угрожала конфискация их домов и имуществ в пользу Церкви. Мена должен был разослать этот указ митрополитам.
Монофизитству нанесен был, таким образом, тяжкий удар после того, как попытки правительства привлечь их окончились и теперь неудачно. В Восточном диоцезе монофизиты подверглись жестокому гонению от Ефрема в 537 и 538 гг. (по сообщению Иоанна Телльского). Но Феодора не изменила своих отношений к ним. Анфиму она до своей смерти давала убежище у себя во дворце. Между прочим, по смерти Агапита его диакону Вигилию обещан был ею папский престол только под условием, если он отвергнет Халкидонский собор и согласится с Феодосием, Анфимом и Севиром. Вигилий обещал, и хотя престол был уже занят Сильверием, последний был устранен, и Вигилий 29 марта 537 г. сделался папой. Обещание он, однако, не исполнил и в 540 г. заявил в посланиях к Юстиниану и Мене о согласии с собором 536 г. Севир удалился в Египет и там умер в 538 г. Феодосии в этом году был вызван в Константинополь; за отказ принять Халкидонский собор его сослали во Фракию, в Деркос (куда был сослан и Зоора); в Александрию назначен был синодит Павел (539 г.), а потом, когда он подвергся осуждению в 542 г., — Зоил (542–551). Императрица скоро, однако, вызвала Феодосия из Фракии в Константинополь, и здесь дворец ее был местом встречи разных монофизитских деятелей (566 г.). Сама Феодора была в постоянных сношениях с монофизитами и оказывала поддержку гонимым. Но и у Юстиниана за официальной строгостью, облеченной в форму закона, скрывалось личное снисходительное отношение к несогласным. Он не только мирился по необходимости с фактом их упорства, но и находил возможным пользоваться, например, их услугами в миссионерских делах (Иоанн Ефесский).