Монофизитство, во всяком случае, теперь начинает жить уже совершенно обособленной жизнью. От вызванной стесненным в силу закона положением опасности внутреннего разъединения и оскудения иерархии оно было предохранено благодаря неутомимой и самоотверженной деятельности рукоположенного Феодосием в Константинополе в 541 или 543 г. для Эдессы Иакова Барадея (t 578 г.) вместе с Феодором — для Босры, по просьбе арабского шейха Гарпта бар Габала. В течение более чем 35–ти лет он странствовал в одежде нищего по Сирии, Малой Азии, Египту и островам, рукополагая в монофизитские общины епископов, священников и диаконов и счастливо избегая преследователей. При хиротонии епископов ему содействовали два его спутника — монахи Конон и Евгений, сами рукоположенные для этой цели в Египте: один — в Тарс, другой — в Селевкию. В Антиохию Иаковом был рукоположен, после Севира, сначала Сергий, потом Павел (550 г.). Им же рукоположен Иоанн, церковный историк, в Ефес, который насчитывал до 27 епископов, поставленных Иаковом, кроме двух патриархов, число же посвященных им пресвитеров и диаконов доводящий до 100 000. От Иакова Барадея и получили монофизиты свое название «яковитов».
Неуклонно настаивая на признании осудившего монофизитство Халкидонского собора и строго запретив монофизитам агитировать против собора, Юстиниан пришел к убеждению о необходимости высказаться со всей определенностью и против несторианства, осудив его главного родоначальника — Феодора Мопсуэстийского, и вместе письмо Ивы и писанные в защиту Нестория и против Кирилла сочинения Феодорита, дававшие повод противникам собора обвинять собор в несторианстве ввиду оправдания им Ивы и Феодорита. Так как это оправдание состоялось в своей время под влиянием Рима и некоторые из западных богословов готовы были не видеть ереси даже у самого Феодора, то Юстиниану пришлось встретить при осуществлении своей мысли самое сильное противодействие со стороны Запада; в его попытке усматривали покушение на авторитет Халкидонского собора. Юстиниан, однако, довел дело до конца, несмотря на все препятствия. Возник так называемый спор о «трех главах», послуживший поводом к созванию V Вселенского собора (κεφάλαια, capitula по первоначальному смыслу — три отдела или параграфа эдикта, и лишь затем — сами обозначенные в них лица и их сочинения).
Мысль об осуждении «трех глав», и прежде всего Феодора, внушил впервые императору, по некоторым сведениям, епископ Кесарии Каппадокийской Феодор Аскида, оригенист, ввиду задуманного Юстинианом осуждения Оригена по поводу волновавших палестинское монашество оригенистических споров. Сначала император хотел достигнуть цели, издав лишь обширный эдикт о «трех главах» в 543 г. и разослав его для подписи. Восточные епископы, хотя не без колебаний, подписали его. Но со стороны западных последовал протест. С эдиктом не соглашались проживавшие в Константинополе римский апокрисиарий диакон Стефан Факунд Гермианский из Африки (который в конце 547 — начале 548 г. закончил свое обширное сочинение Pro defensione trium capitulorum («В защиту трех глав»)) и Датий Медиоланский. Отрицательные ответы получены были из Рима от Вигилия и из Карфагена от Понтиана. Против осуждения «трех глав» (и особенно — Ивы) писал в Рим карфагенский диакон Фульгентий Ферранд. Юстиниан вызвал тогда папу (545 г.) в Константинополь, куда тот прибыл лишь в начале 547 г. (25 января), долгое время перед этим пробыв в Сицилии.
В Константинополе Вигилий сначала не хотел быть в общении с патриархом, исключив его из диптихов, но затем вошел в соглашение с императором и императрицей, имел совещание с собранными для этой цели семью епископами и 11 апреля 548 г. издал «judicatum» с осуждением «глав» при сохранении авторитета Халкидонского собора (judicatum, равно как и первый эдикт Юстиниана, известны лишь в отрывках). Уступчивость папы другими представителями Запада встречена была крайне неодобрительно. Собственные его диаконы Рустик (его племянник) и Севастиан в Константинополе отделились и действовали против него, так что он должен был отлучить и низложить их. От епископов Валентиниана в Томи (в Скифии) и Аврелиана Арльского получены были запросы с выражением недоумения. Далматинские епископы не приняли judicatum'a, иллирийские низложили за принятие его Бенената, архиепископа Первой Юстинианы, а африканские, с Репаратом Карфагенским во главе, отлучили самого папу. Ввиду такого настроения на Западе Юстиниан позволил Вигилию взять judicatum обратно, заручившись клятвой от него (15 августа 550 г.), что он будет содействовать императору в решении вопроса в желаемом для последнего направлении на соборе, который будет для этого созван.